腾讯 AI 医学进展破解“秃头”难题，登 Nature 子刊！
整理 | 夕颜
出品 | CSDN（ID：CSDNnews）
人到中年，也许不到中年，不少人就已经被秃头问题困扰，贵为英国皇室，也没办法阻挡秃头这项“光荣的家族传统”。很多人认为，连皇家都治不了这种历史源远流长的疾病，看来那就不是差钱的事，秃头是真的难治！
秃头是难治，但科学医学发展日新月异，这不，秃头星人的福星来了！
腾讯 AI Lab联合团队首次破解秃头关键因素“SRD5A2”酶结构
11月17日，腾讯公布了一项人工智能助力药物发现的新进展。
通过腾讯自研的提升蛋白质结构预测精度的新方法，联合研究团队首次解析了II型5a还原酶（SRD5A2）的三维结构，揭示了治疗脱发和前列腺增生的关键药物分子“非那雄胺”对于该酶的抑制机制，这将有助于深化研究相关疾病的病理学机制及药物优化。
此次，腾讯 AI Lab 采用“从头折叠”的蛋白质结构预测方法帮助解析了SRD5A2晶体结构，并通过自研AI工具“ tFold”有效提升了蛋白质结构预测精度，在科研突破中发挥了核心作用。除了在SRD5A2结构中的应用，这套方法还可以拓展应用于蛋白质分子和病理学机制的相关研究中。
登上 Nature 子刊
这项联合研究成果于近日登上了国际顶级期刊 Nature 子刊《 Nature Communications》。论文题为《人体类固醇II型5a还原酶与抗雄激素药物非那雄胺的结构研究》。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-020-19249-z
该论文由南科大生物系魏志毅副教授课题组与匹兹堡大学张诚教授、新加坡 A*STAR 研究所范昊研究员、腾讯 AI Lab 黄俊洲博士带领的研究小组合作完成。本次得到权威学术期刊发表及评审的高度评价，也验证了该成果对药物研发的创新价值。
为了更精准地预测SRD5A2 蛋白的三维结构，腾讯 AI Lab 科研团队采用了“从头折叠”（de novo folding）方法。
《Nature Communications》的一位评审对此创新方法给予了这样的评价：
作者能用预测的分子置换（MR）模型来确定晶体结构，这一点非常有趣。本评审认为该技术确实非常出色，整个X射线晶体学界将从该方法中受益匪浅。
很多人看到这些专业术语可能还是一头雾水，SRD5A2是什么东西？“从头折叠”是什么技术？AI工具“ tFold”又是怎么发挥作用的？为什么这些技术对于解决秃头问题意义重大？了解这些问题的答案，我们需要先了解一些导致秃头问题的病理常识。
人为什么会秃头？
首先，我们要知道，人为什么会秃头。
在人体内，性激素有促进性器官成熟、副性征发育及维持性功能等作用。
二氢睾酮是人体中已知最强的雄激素，对于人体的发育和生理活动至关重要，但同时也需要保持合理的平衡。一方面，二氢睾酮控制着男性性器官的发育，水平过低将导致男性性征缺陷。另一方面，水平过高又是导致前列腺增生和脱发的罪魁祸首。
图源：视觉中国
合成性激素依赖类固醇还原酶，二氢睾酮即由 SRD5A2 催化合成。因此，当患者因为二氢睾酮水平过高而出现前列腺增生和脱发问题时，可以通过抑制 SRD5A2 来降低患者二氢睾酮水平。作为SRD5A2 的高效抑制剂，非那雄胺（finasteride）被广泛用于治疗这类疾病。
然而现实中，尽管 SRD5A2 具有重要生理作用，但其高分辨率结构信息却十分缺乏，导致 SRD5A2 催化二氢睾酮合成的机理以及非那雄胺抑制 SRD5A2 酶活的机制并不清晰。
这是由于 SRD5A2 具有独特的七次跨膜结构，其与人类全部已知结构的蛋白在结构上存在较大差异，难以通过“模板建模”（template-based modeling）方法获得初始构型来解析晶体数据。同时，又因为 SRD5A2 是一类多次跨膜蛋白，使得传统的用于获取蛋白质晶体相位信息的“重原子替代”(Heavy-atom derivatization)方法亦难以奏效。
“从头折叠”新方法破解晶体学难题
到这里，我们基本上可以搞清楚了，为解决秃头问题，找到一个简单的方法为SRD5A2“建模”，搞清楚它的结构信息是非常关键的一步。
为了解决这一难题，腾讯 AI Lab 科研团队采用了难度更高的“从头折叠”（de novo folding）方法来预测 SRD5A2 蛋白的三维结构，并将其用于“分子置换”（molecular replacement, MR）的初始构型来解析晶体数据。
所谓“从头折叠”，是相对于“模板建模”的一种蛋白质结构预测方法。“模板建模”是目前最普遍的蛋白结构预测手段，但有一个使用前提——人类已知的蛋白结构数据库（即PDB）当中，必须存在和预测的蛋白相似的结构，否则就无法使用。而腾讯AI Lab采用的“从头折叠”方法则跳出了这个限制，可以不依赖于模板来预测蛋白结构。
但是在这里又存在一个问题：此前，通过“从头折叠”方法预测的蛋白质结构精度不高，难以满足晶体数据解析的精度需要。
为了获得更高精度的“从头折叠”的结构模型，腾讯采用了自研AI工具——tFold 工具，为分子置换方法提供相位，继而解析确定2.8Å 原子级别精度的SRD5A2晶体结构。
SRD5A2晶体结构
SRD5A2的催化和抑制机制
SRD5A2反应期间动态
这一结果能直接推进我们对体内 SRD5A2 活性失调引发的各类疾病的理解，进而为基于 SRD5A2 结构的药物开发提供更多有价值的参考信息。
自研冠军级 tFold 工具突破蛋白质结构预测精度
腾讯 AI Lab 自研的 tFold 工具正是破解 SRD5A2 蛋白结构这一重要难题的关键。
为了提升“从头折叠”方法（又称“自由建模”）的精度，tFold 工具通过三项技术创新，实现了蛋白结构预测精度的大幅提升。
多数据来源融合
首先，实验室研发了“多数据来源融合”（multi-source fusion）技术，来挖掘多组多序列联配（multiplesequence alignment, MSA）中的共进化信息。因为蛋白序列的数据库有多个，在不同的数据库中，采用不同的检索方法以及不同的参数下，相同的输入序列可能对应不同的MSA，但这些MSA都包含有意义的共进化信息，因此需要通过一定手段将其合并所以，使用此手段可以实现这样的效果。
深度交叉注意力残差网络
然后，借助 “深度交叉注意力残差网络” （deep cross-attention residual network，DCARN），这是一种面向强噪声或者高度冗余数据的特征学习方法，其核心在于利用互相交叉的2D注意力机制，来更有效的捕捉远程的残基对相互作用。这种2D注意力机制的表现能力，比通常的深度卷积神经网络更强，因此能极大提高一些重要的蛋白2D结构信息（如：残基对距离与取向矩阵）的预测精度。
模板辅助自由建模
最后，通过一种新颖的“模板辅助自由建模“（Template-based Free Modeling, TBFM）方法，将自由建模（Free Modeling, FM）和模板建模（Template-based Modeling, TBM）生成的3D模型中的结构信息加以有效融合，从而大大提高了最终3D建模的准确性。
在研究方面，tFold 平台已在国际公认最权威的测试平台CAMEO上显露出价值。腾讯 AI Lab 于2020年初在CAMEO平台注册了自动化蛋白结构预测服务器 tFold server，并自2020年6月起至今一直保持周度（图1）、月度、季度、半年度冠军。
tFold server的3D Modeling输出页面。左边部分为从头折叠得到的3D蛋白模型；右边部分是该3D模型在给定的预测残基对距离矩阵下的偏差。
在应用方面，tFold server的公测版也已经在腾讯「云深智药」平台发布。
官网链接：https://drug.ai.tencent.com/console/cn/tfold
在这个平台上，用户可以手动输入待预测的氨基酸序列或从本地上传FASTA 格式的序列文件。在经过一定时间的计算之后，用户即可得到使用“从头折叠”方法预测得到高精确度蛋白结构（下图）。
tFold server的3D Modeling输出页面。左边部分为从头折叠得到的3D蛋白模型；右边部分是该3D模型在给定的预测残基对距离矩阵下的偏差。
医疗AI大浪淘沙，但蓝海依然辽阔
本论文中解决秃头问题的关键工具tFold所依托的「云深智药」平台，是腾讯发布的首个AI驱动的药物发现平台，整合了腾讯 AI Lab和腾讯云在前沿算法、优化数据库以及计算资源上的优势，初衷是帮助用户大幅度减少寻找潜在活性化合物的时间和成本。
目前，「云深智药」的五大模块已覆盖临床前新药发现全流程，包括蛋白质结构预测、分子生成模块、虚拟筛选、ADMET预测和合成路线规划模块。
据了解，该平台的逆合成算法也已取得了一定进展，计划于明年上线，以及其它小分子和大分子药物发现功能模块也将逐步上线。
除药物研发以外，腾讯 AI Lab 也在影像筛查、病理诊断、病理研究等多个医疗领域持续探索，也有了一些成熟的应用实践，比如中国首款智能显微镜，宫颈液基细胞（TCT）标本临床样本观察、筛选、标记功能，能够准确区分神经胶质瘤（大脑最常见肿瘤）的不同亚型并进行分级的算法，等等，都是腾讯 AI Lab的应用成果。
随着2018年刮起的医疗AI热，像腾讯「云深智药」这样的医疗AI平台还有很多，有的背靠大型科技企业，有着充足的研发资金与技术支持，有的术业有专攻，企业小而精，专注于技术的落地与应用。
2019年，大浪淘沙，医疗AI的融资额总体呈降低趋势，医疗AI热暂缓，但头部公司的融资额在增加，留下的是实力派。据IDC统计数据，到2025年人工智能应用市场总值将达到1270亿美元，其中医疗行业将占市场规模的五分之一。如今，医疗AI市场也和众多AI领域一样冷静下来，进入沉淀期，这对药物研发和病理研究领域来说是件好事，因为AI在这片领域还大有可为，尤其经过此次新冠疫情，AI在医学领域的价值更是得到了实践的验证。
谁能在这片蓝海中抢下一城，成为医疗AI领域的“霸主”，还要凭技术研究实力，以及最终的实践应用能力说话，我们且静观其变。
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