胜少败多的NASH药物研发——制药巨头策略急转，小型药物研发商迎机遇
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作者：许梦翘
尽管抗肿瘤药物是药物研发领域最火热的管线，但从单一病种而言，非酒精性脂肪性肝炎 NASH 无疑是近两年来风光正盛的一个。
NASH 是脂肪肝的疾病进展，该疾病是目前美国肝移植的第二大病因，随着脂肪肝患病率不断增高，这个疾病也被认为未来的肝脏头号杀手——而该领域却无一个获批上市的药物，这让很多药企趋之若鹜，辉瑞、阿斯利康、诺华、MSD、BMS 等制药巨头都争相涌入这一赛道。
得益于既往研究，奥贝胆酸有望抢滩成功
目前研究进度最快的是美国生物制药公司 Intercept 的法尼酯 X 受体激动剂（FXR）奥贝胆酸（OCA），目前已完成三期临床试验。
试验结果表明，接受奥贝胆酸（25mg）治疗的患者中 23.1% 患者的肝纤维化水平改善超过一级，对照组数值为 11.9%；13.3% 患者的肝纤维化水平改善超过 2 级，约为对照组的 3 倍。之后 Intercept 将向 FDA 提交新药上市申请，奥贝胆酸也有望成为 NASH 领域的第一个获批的药物。
尽管如此，Intercept 在临床试验的设计上还是忽视了 NASH 患者招募的困难程度。因为 NASH 同高血糖高血脂一样，在疾病早期没什么特异性的症状，人们无法意识到自己已经患有这个疾病。
另外 NASH 的诊断金标准始终是肝活检这种侵入性操作，对患者来说风险较大、难以承受，药企在临床试验中需要耗费更多的时间与精力去筛选患者。
因此不光是 Intercept，法国代谢与神经疾病药物研发公司 Genfit 的三期试验也遇到了这个问题。随后 Intercept 及时与 FDA 沟通，将入组数量减半降至 750 人，并修改了临床终点，这才使其临床试验能够顺利进行。
Intercept 成为 NASH 领域研发进度最快的制药企业的决胜性因素在于其对 FXR 在肝病领域作用的研究非常充分。
FXR 靶点在上个世纪被发现参与了胆汁酸代谢和合成的作用后，人们对其的认知不断加深，随着研究的深入，其抗炎抗纤维化与调节脂代谢的功能逐渐被发现。
而 NASH——非酒精性脂肪性肝炎，从名字就可以看出来这个炎症和脂肪堆积相关，而炎症的加深会导致肝纤维化乃至肝硬化的发生。
所以从 NASH 的疾病进程来看，FXR 靶点对该疾病确实存在控制的可能性。在 2016 年，奥贝胆酸便已经获批上市，用于治疗原发性胆汁性肝硬化，该研究为 Intercept 带来了宝贵而又丰富的一手真实世界研究数据，这为其后续 NASH 临床试验设计带来了巨大的帮助。
吉利德：对 NASH 志在必得，开发情况却不如意
Intercept 最主要的竞争对手无疑是肝病制药巨头吉利德。吉利德是抗病毒领域药物的翘楚，其 2013 年推出的索华迪（索磷布韦）也被誉为 “丙肝神药”。吉利德研发的 TAF（替诺福韦艾拉酚胺富马酸) 更是乙肝领域的重大突破。
2017 年，欧洲肝病研究学会（EASL）乙型肝炎病毒感染临床指南明确指出： TAF 取代 TDF（替诺福韦）成为乙肝一线用药。
不过病毒性肝炎近几年的市场不断萎缩，以 HCV（丙肝）来说，其市场规模已由 2015 年的 237 亿美元，下降至 2018 年的 78 亿美元，出现了大规模的下滑。吉利德因此需要一个更具市场前景的管线进行下一步的布局，暂时还没有一款获批药物的 NASH 因此成为了吉利德的“真爱”。
2015 到 2018 年间，吉利德就先后耗费超过 40 亿美元收购 了 Phenex、Nimbus Therapeutics、Scholar Rock 扩充公司的 NASH 管线。吉利德逐渐成为了 NASH 领域管线最丰富的公司，覆盖 ASK-1、ACC、FXR 多个 NASH 药物靶点。
尽管吉利德对 NASH 志在必得，但是其 NASH 药物的研发却不是十分如意。继 ASK1 抑制剂 selonsertib（GS4997）在其第一个 III 期临床试验 STELLAR-4 错过一级终点后，2019 年 4 月 25 日吉利德再次宣布 selonsertib 在另一项 STELLAR-3 研究中未能到达预定的 48 周的临床终点——根据两项试验结果可以看到，接受 selonsertib 治疗的没有恶化并且纤维化改善≥1 期的 NASH 患者比例均为超过安慰剂组，更远低于上述的奥贝胆酸。
联合疗法和人工智能成为吉利德“救命稻草”
在第二个临床失败宣布前，吉利德快速转变了自己的研发策略。
1、 布局人工智能，研究 NASH 致病机制
2、 联合其他制药公司，开发 NASH 组合疗法
NASH 药物研发一大难点便在于该疾病致病机制不明，为什么一部分 NAFLD 会进展成 NASH 的原因是不清楚的，这也导致了临床试验的不可控性，安慰剂组不知道什么原因自己好了的情况时有发生，造成试验数据偏倚和试验失败。
因此从病理生理角度出发，重新研究 NASH 是现在很多 NASH 的参与者都在进行的。吉利德 2019 年 4 月与人工智能病理分析平台 PathAI 与 AI 药物研发引擎 insitro 宣布达成战略研发合作，从疾病致病机理角度，开发 NASH 的创新疗法。
制药公司借力 AI 已经成为一种趋势，利用人工智能进行 NASH 的公司还有赛诺菲。赛诺菲宣布曾出资 2.5 亿欧元与 Exscientia 合作开发双特异小分子药物，便涉及到糖尿病、NASH、减肥等代谢病管线。
组合疗法更是被吉利德视为 NASH 的关键突破点。在临床试验接连失败之后，吉利德首席科学官 John McHutchison 便表示，“NASH 最终的有效治疗方案将是参与这一疾病发病机制的不同药物的组合疗法”。
实际上吉利德在 NASH 联合疗法布局已久。在 2019 年第 53 届欧洲肝脏研究学会（EASL）年会上，吉利德科学公司展示了一项概念验证性研究的数据，该研究探讨了试验性联合疗法对 NASH 所致进展期肝纤维化患者的效果，联合治疗包括 ASK1 加乙酰辅酶 a 羧化酶（ACC）抑制剂或 FXR 激动剂两种联合疗法。
NASH 代谢靶点中有三大类型，ACC 属于脂代谢靶点，FXR 胆酸类靶点以及葡萄糖代谢相关靶点。所以可以看到，如果吉利德要研究与代谢类靶点的联合用药的情况的话，还需要进行葡萄糖代谢靶点药物的联合疗法研究支持。
所以 2019 年 4 月，吉利德再宣布和诺和诺德（Novo Nordisk）达成战略合作，双方将汇集各自药物研发管线中治疗 NASH 的在研疗法，主要将在临床试验中检验诺和诺德的胰高血糖素样肽一 1（GLP-1）受体激动剂索马鲁肽（semaglutide）与吉利德科学的 FXR 激动剂 cilofexor 和 ACC 抑制剂 firsocostat 联用治疗 NASH 患者的效果。
类似的还有诺华和辉瑞，2018 年年末，诺华公司和辉瑞公司已宣布达成协议，将共同开展一个用于治疗 NASH 的药物开发项目。
制药巨头扩充管线需求大，小型 NASH 药物研发商迎机遇
从各大药企在 NASH 的动作来看，NASH 药物研发在病理机制研究、疾病诊断、患者招募等多个基础环节都遇到了挫折。
另外，治疗代谢性疾病的药物一般对患者来说一般都需要长期服用，这对药品安全性提出了更高的要求，因此各国药物监管部门在审批代谢病药物时会相对更加严格。这些都意味着 NASH 药物更具研发难度。
不过，对初创公司来说这仍是一个非常好的机会。
因为，虽然奥贝胆酸有望成为 NASH 的第一个获批药物，但从整体上看，NASH 药物研发仍处于一个探索期。而且，NASH 目前的临床诊断仍是侵入性的，并且人们对 NASH 的危害无法认知，如果这些不解决，所谓的市场份额会大打折扣。
而这些问题的解决需要一定的时间，所以对药企来说，尽管 NASH 领域奥贝胆酸有望成为第一个获批上市的药物，但是未来鹿死谁手仍不可知。潜在千亿元的市场份额对药企吸引力巨大，这也是每家公司都在参与到 NASH 药物研究当中的主要原因。
虽然其详细致病机理尚不明确，但 NASH 是一种多因素致病的疾病得到了广泛的认可，联合疗法因而得到了越来越多的关注。
收购是目前大型药企快速布局某一管线的主要形式，小型创新性药物研发公司及其产品研发权益一直都是大型药企的热门收购标的。因此，未来大型药企很可能对不同靶点方向的 NASH 研发公司抱有很大的兴趣。
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