这家全球最大医疗投资基金，30年里把66%的关注度投入生物制药
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作者：许梦翘
OrbiMed（奥博资本）成立于 1989 年，至今已有 30 年的时间，其管理净资产总额约为 140 亿美元，是全球最大的医疗行业垂直投资基金。在素有「金手指」榜单之称的福布斯全球最佳科技投资人榜单中，OrbiMed 管理合伙人 Carl Gordon 博士排在 2019 年年度的第十四位。
奥博资本的投资阶段覆盖初创期、成长期、成熟期及上市后的医疗行业全生命周期，其管理资金包括二级市场基金、私募股权基金和专利权基金。
随着亚洲国家生物制药技术的不断进步，以及 2008 年经济危机为生物制药行业在内的实体经济带来冲击的大背景下，全球生物制药重心逐渐从西方转移到亚洲地区，亚洲地区得到了制药企业与风险投资越来越多的关注。
OrbiMed 也在这个时期加大了亚洲地区的投资，先后成立 Asia Partners 亚洲伙伴基金与以色列专项投资基金，机构 LP 包含国际大型制药公司与医药研究机构。
通过整理 IT 桔子与 Orbimed 官网的数据，OrbiMed 30 年医疗投资生涯中，一共投资了越有 170 家医疗健康领域的企业，被投企业主要集中在生物制药领域，共有 100 家公司获投，占总数的 58.9%。
尽管 OrbiMed 加大了亚洲地区医疗健康领域的投资，但是从我们眼前来说，中国印度生物制药技术虽有进步，但是整体上还是落后于发达国家，且美国企业退出机制完善，所以其被投企业仍以北美洲居多。OrbiMed 共参与了 90 家北美公司的投资，占总数的 52.9%
制药、诊断、服务、器械与信息化五大医疗健康赛道之中，OrbiMed 最为关注的是生物制药方向，该领域被投企业数量超过全部获投公司的半数，其次是医疗器械。
I/O 肿瘤免疫疗法、NASH 是生物制药投资中的两大宠儿，作为全球医疗领域最为著名的投资机构之一，OrbiMed 在两大领域的投资引人关注。笔者对 OrbiMed 在 I/O 与 NASH 领域比较有代表性的投资案例进行了整理。
肿瘤免疫疗法
1、Nextcure（免疫抑制解除）
Nextcure 由 PD-L1 抗癌机理发现者，著名肿瘤、免疫学家陈列平创立，是一家专注于下一代免疫疗法研发的公司。
2018 年 11 月，Nextcure 宣布完成了礼来亚洲基金、辉瑞、OrbiMed 在内多家制药巨头、投资机构 9300 万美元的 B 轮融资。2019 年 5 月 9 日，该公司成功登录纳斯达克，创下了 3 小时内暴涨 32% 的记录。
目前 Nextcure 正在研发的药物有 NC318 和 NC410。
NC318 以新型免疫调节蛋白 siglec-15（s15）为靶点的单抗药物，该靶点可以在不影响 T 细胞正常免疫功能的情况下，抑制 Treg、CD4+T 等肿瘤浸润 T 细胞的免疫应答。
后面两种细胞是帮助肿瘤逃过免疫应答，即肿瘤抑制微环境的主要组成部分。这意味着，NC318 可以一定程度上解除肿瘤免疫抑制状态，可以辅助其他抗癌药物发挥更好的作用。目前有研究表明，NC318 可能非常适合治疗对 PD-1/PD-L1 定向癌症治疗没有反应的患者。
另一款药物 NC410 同样是以解除免疫抑制为目的而研发，该药物以 LAIR-1 为靶点，通过阻断 LAIR-1 介导的免疫抑制，实现对树突状细胞和 T 细胞免疫功能的促进作用。
2、Harpoon Therapeutics（三特异性抗体）
Harpoon Therapeutics 是一家开发新型 T 细胞癌症疗法的生物技术公司，由 T 细胞诱导疗法先驱 Patrick Baeuerle 博士创立。OrbiMed 于 2018 年 11 月参与了该公司的 C 轮融资。
TriTAC（三特异性 T 细胞激活构建体）药物发现平台是 Harpoon Therapeutics 的技术核心，该平台通过靶向肿瘤抗原、人血清白蛋白及 CD3ε，激活 T 细胞，实现药物对肿瘤细胞的特异性杀伤，并且能够延长药物半衰期。
Harpoon 曾在 2017 年 10 月与美国生物技术巨头艾伯维（AbbVie）达成一项免疫肿瘤学研究合作。合作的目的是将 Harpoon 公司的 TriTAC 平台融入艾伯维处于研究阶段的免疫肿瘤学靶标，开发新型肿瘤免疫疗法。
目前 Harpoon 的 HPN424 目前正处于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌或 mCRPC 的 1 期临床试验阶段，HPN424 以前列腺特异性膜抗原 PSMA 为肿瘤抗原，是该公司第一个进入临床试验阶段的 TriTAC 化合物。
Harpoon 的 HPN217 也将于今年进入 I 期临床试验阶段，该药物在动物试验中表现出 70-84 小时的循环终末半衰期。
Harpoon 已于 2019 年 2 月登陆纳斯达克。
3、Synthorx（细胞因子疗法）
Synthorx 是一家利用合成生物学技术发现和开发新型蛋白质疗法的生物技术公司。该公司正在研究改良的 IL-2（白细胞介素 2）细胞因子疗法，用于激活免疫细胞活性，实现现有肿瘤免疫疗法的疗效的提升。
OrbiMed 于 2018 年 4 月参与了 Synthorx 的 C 轮融资，据后者招股书显示，OrbiMed 持有 Synthorx 22% 的股份，是其第三大股东。
IL-2 在近 40 年的时间中被证实具有刺激 CD8+T 和天然免疫细胞增殖以激活免疫系统的能力，不过这种细胞因子也会与 Treg（调节性 T 细胞）上的 CD25 结合，促进免疫抑制与肿瘤免疫逃逸，且半衰期较短，频繁使用会造成血管渗漏综合征（VLS）从而导致致命的肺水肿这一严重副作用，这些因素令 IL-2 一直无法有效的用于肿瘤治疗当中。
Synthorx 通过其扩展基因字母技术（expanded genetic alphabet technology）蛋白质合成平台合成了改良 IL-2 因子——Synthorin IL-2（THOR-707），该疗法不会引起 VLS，并且拥有更长的半衰期，解决了 IL-2 疗法的最大难题。
Synthorx 也计划将该疗法应用于慢性移植物抗宿主病 (GVHD)、特应性皮炎和克罗恩病等自身免疫疾病当中。
4、Adaptimmune（TCR-T 细胞免疫疗法）
细胞免疫疗法在诺华以白血病为适应症的 CAR-T 产品上市后迅速被推到行业焦点，CAR-T、TCR-T 等疗法也逐步受到了投资界与药企的广泛关注，然而血液肿瘤在肿瘤中仅占少数，困扰人类最多的是实体瘤，很多制药公司与研究机构都正在寻求细胞免疫疗法在这个最令人棘手的问题上的突破。
Adaptimmune 是一家细胞免疫疗法研发商，已于 2015 年上市，OrbiMed 参与了其 A 轮融资。该公司开发的 SPEAR T 细胞平台将 T 细胞改造后，能够对多种实体瘤进行精准打击。
其 NY-ESO-1 SPEAR T 细胞疗法，制药巨头 GSK 用 5 亿美金获得了其独立开发与推广权利，在 GSK3377794 1/2 期针对滑膜肉瘤的临床试验当中显示，NY-ESO-1+氟达拉滨和环磷酰胺淋巴细胞清除治疗治疗组缓解率达到 50%，目前该药品已经获得了 FDA 的孤儿药（注：又名罕见药，用于预防、治疗、诊断罕见病的药品）认证，适应症为软组织肉瘤。不过该产品在以卵巢癌为适应症的一项一期临床研究中并未起到有价值的效果。
Adaptimmune 目前正在研发针对肝细胞癌、小细胞肺癌、膀胱尿路上皮癌在内的多种实体瘤 TCR-T 产品，3 种产品已经进入临床试验阶段。
NASH（非酒精性脂肪性肝炎）
1、89Bio（FGF-21）
89Bio 是一家专注于 NASH 和其他肝脏及代谢性疾病的创新性药物研发公司。2018 年 10 月，该公司宣布完成了 6000 万美元的 A 轮融资，OrbiMed 为其主要投资者之一。
89Bio 目前的主要在研产品为 Bio89-100，该药品是 89Bio 从以色列仿制药大厂 Teva 制药收购而来。Bio89-100 以 FGF21（成纤维细胞生长因子-21）为靶点，该靶点被发现具有抗炎抗纤维化的特点，是 NASH 药物研发当中最受关注的靶点之一。FGF21 广泛存在于多个器官的代谢通路之中，因此该靶点对于多种代谢病都存在潜在的治疗价值。
2、Terns Pharmaceuticals（FXR、SSAO）
Terns Pharmaceuticals 是一家全球性生物制药公司，致力于治疗肝病和癌症的分子靶向、口服小分子创新药物的研发，其在加州与中国上海（拓臻生物）设有总部。2018 年 4 月，Terns Pharmaceuticals 宣布，获得了来自 OrbiMed 和礼来亚洲基金（Lilly Asia Ventures）的 A 轮 3000 万美元融资，并与礼来公司（Eli Lilly）签署了全球独家授权协议，从礼来公司获得了 TERN-101、TERN-201 以及一个未公开的 NASH 已知靶点药物在内的 3 个治疗 NASH 小分子药物的全球开发授权。
其中，TERN-101 是 FXR（法尼酯 X 受体）激动剂，FXR 具有胆汁酸代谢调节、脂代谢调节抗炎、抗纤维化的作用。目前，NASH 药物研发中进展最快的奥贝胆酸（OCA）就是一种的 FXR 激动剂。
TERN-201 是一种 SSAO（氨基脲敏感性氨基氧化酶）抑制剂。SSAO 被证实参与了组织的葡萄糖处置、炎症反应和白细胞募集，其高水平的表达会导致糖尿病、动脉粥样硬化的等多种代谢病，近年来，SSAO 也逐渐被证明与脂肪肝的进展有关。在 NASH 目前正处于研发阶段的药物靶点当中，SSAO 是一个较为「新颖」的靶点。TERN-201 将于今年下半年进入临床试验阶段。
除了肿瘤免疫与 NASH，罕见病与基因疗法也是 OrbiMed 奥博资本参与度较高的领域，后续将对奥博资本参与投资的创新疗法与创新技术继续介绍，敬请关注。
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