圣诺制药陆阳：核酸干扰药物迎来黄金时代，递送系统为其成药关键
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作者：许梦翘
来源：IT桔子（itjuzi521）
核酸干扰（RNAi）被发现于上世纪 90 年代末。由于利用 RNAi 技术可以在基因表达层面沉默特定蛋白的生成，RNAi 抑制剂已被广泛应用于病毒性疾病、遗传病、肿瘤和代谢病等领域的研究和治疗药物的研发创制。
早在本世纪初，RNAi 就被 Science 杂志评为 2002 年自然科学十大突破之首，并在 2006 年将当年的诺贝尔生理学或医学奖授予这一发现的科学家。愈来愈多的突破性成果和新药产品正在证明 RNAi 现象的发现为医学与制药研究开启了一个全新的维度，是一项医药领域颠覆性的创新。
核酸干扰从被发现之初，就已被国际医药产业界锁定为未来靶向药物的生力军，早有各路人马和大量资本大量投入到 RNAi 药物的研发热潮。然而，核酸干扰是一个全新的药物研发领域，受制于药物递送、稳定性、脱靶效应等多方面的技术挑战，许多早期药物研发努力折戟沙场。
随着相关技术研究的不断深入和突破，核酸干扰药物于近几年迎来迅猛发展，行业开启黄金时代。2018 年至今该行业旗舰企业美国 Alnylam 公司的两款核酸干扰药物 Onpattro 和 Givlaari 相继获批上市，标志着核酸干扰技术成药的浪潮已经到来。尤其是 Medicines 公司和 Alnylam 公司合作研制的 PCSK9 核酸干扰抑制剂 Inclisiran，由于临床三期结果向好，当即获得诺华药业 97 亿美元的收购。这一重大商务举措正表明核酸干扰药物具备巨大的市场需求，并正在成为靶向药物主力军之一。
核酸干扰药物的研发创制在过去的十数年间几经周折，从概念走向临床再到市场，离不开科学家和创业者们辛勤的耕耘、默默的坚守和付出。在核酸干扰新药创制第一线奋斗至今的先行者中，我们也非常振奋的看到了一位坚持不懈开拓者的身影：核酸干扰行业老兵陆阳博士。
陆阳博士是圣诺制药 (Sirnaomics, Inc.) 的创始人，从事核酸新药创制的相关领域工作 27 年，是核酸干扰制药行业先行者。 近日，IT 桔子十分有幸地采访到了陆阳博士，向其了解到核酸干扰药物研发的市场现状以及圣诺制药在这个领域的创新与布局。 |
圣诺制药是一家具备全球领先地位的核酸干扰新药创制企业，正在中美开展多项临床试验。公司总部位于美国首都大华府地区，在中国苏州和广州建有分公司。公司管理团队由一批来自美国顶尖制药公司的科学家和企业家组成。目前，圣诺制药已构建了丰富的核酸干扰创新药物产品线，治疗领域覆盖肿瘤和抗纤维化治疗。
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核酸干扰技术可从致病机制上游介入治疗
核酸干扰（RNAi）药物的作用机制，是将一段外源性小干扰核酸（siRNA）递送至靶细胞当中，这条 siRNA 可以与细胞内 Argonaute 蛋白和核酸内切酶结合成诱导干扰复合物（RISC）。蛋白质是细胞功能以及生命实现的基础，从一段基因到生产出蛋白质的大致过程是 DNA 转录并编辑成 mRNA，mRNA 通过翻译形成的多肽进行折叠后形成蛋白质。而 RISC 可以与对应的靶 mRNA 互补结合，造成 mRNA 的水解，达到阻断致病蛋白生成的目的。
这个机制与传统的蛋白药物和小分子化药的作用机理不同，却是 RNAi 药物的特点与优势所在。
1、 大分子药物的机理是影响致病蛋白发生作用，而 RNAi 可直接阻断致病基因的表达，从而能够从致病机制的上游去介入治疗。
2、 因为 RNAi 可以精准地靶向 mRNA，去阻断任何一个想要去阻断的蛋白的生成，所以一些过去难以成药的靶点（undruggable targets）现在也可以利用 RNAi 技术进行精准打击，这也是 RNAi 的突破性之所在。
RNAi 成药关键在于递送系统，而圣诺的多肽纳米导入技术具备独特优势。
为什么这么具有突破性意义的 RNAi 药物前期研发不顺呢？原因在于将 siRNA 导入靶细胞一直是个难题。siRNA 进入细胞之前，很容易被肾脏过滤与清除，所以需要一个递送系统保护它安全地进入细胞当中。而这个递送系统同时还要具备靶向特定细胞的能力，能够携带 siRNA 进入细胞后将其安全释放，然后启动核酸干扰机制。
近年来，RNAi 药物的突破与递送系统的进步息息相关，目前行业内主要的并且已经在多项临床试验运用的递送系统包括脂质体纳米颗粒（LNP，Lipid Nanoparticles）、GalNac-siRNA 偶联物系统和圣诺制药全球独有的赖组氨酸多肽纳米导入系统（PNP, Polypeptide Nano Particles）。其中，LNP 和 GalNac 各有其局限性。
LNP 是研究最久最成熟的 RNAi 药物递送系统，目前已上市的第一个核酸干扰药物 Alnylam 的 Onpattro 就是采用了 LNP 递送系统，但由于应用 LNP 导入技术的核酸干扰药物规模化生产工艺复杂限制其快速发展。
业内公司因此都在积极研究其他导入系统，之后 Alnylam 率先开发出 GalNAc-siRNA 偶联技术作为新一代的 RNAi 药物导入系统。GalNAc 是唾液酸受体 (ASGPR) 的靶向性配体, 靶向更为精准并证明安全高效，目前已成为行业宠儿。
然而 GalNAc-siRNA 导入系统只能用于肝基质细胞（唾液酸受体特异表达细胞），疾病治疗的应用范围较为有限。而目前的 GalNAc 偶联技术局限于单链的 siRNA 链接，故只能靶向单个基因抑制。而贻害人类的大部分疾病，如肿瘤、纤维化疾病等，都是受到多基因多通路影响的，需要更为安全有效的药物递送系统来克服 GalNAc 导入系统的局限性。
而核酸药物递送系统恰恰是圣诺制药的核心优势所在，其具有全球独享专利保护的多肽纳米（PNP）药物递送系统，可以将 RNAi 触发器（siRNA 或 miRNA）通过特定的多肽纳米颗粒制剂配方，安全有效的递送至体内不同靶细胞，抑制特定药物靶点的基因表达，达到治疗效果以开发出新型药物。
多肽纳米 (PNP) 药物递送系统具有如下特点：
1、 由天然氨基酸组成，降解产物天然、无毒。
2、 可以高纯度合成的分支组氨酸赖氨酸多肽（HKP）与 RNAi 触发器自组形成纳米颗粒，在体内和血液中可以保护 siRNAs 免受周围环境的影响。而进入靶细胞后，PNP 中的组氨酸基团质子化使细胞内含体中的 siRNA 被有效释放于胞内，稳定性和生物利用度很高，有助于触发 RNAi。
3、 每个 PNP 可携带多个 siRNA 序列，从而能够设计出双靶向或多靶向的药物，对肿瘤和纤维化疾病等致病机制较为复杂的适应症治疗提供了可能性。
4、 PNP 展示出对激活的内皮细胞具有显著的趋向性，并可以通过强化的侵润滞留效应 (EPR effect) 进入肿瘤微环境和纤维化炎症组织，为 RNAi 药物和肿瘤免疫抑制剂的联用和治疗多种纤维化疾病奠定了基础。
5、 PNP 适用于皮内、皮下、瘤内以及静脉系统性给药等多种给药途径。
陆阳博士带领其科研团队对 PNP 技术的研究优化具备近 20 年的工作基础，申请相关专利十多项，与合作实验室发表了数十篇论文，已经把一个全新的实验室技术推进到多项临床试验。
圣诺团队研究发现，通过精准的微流控系统，调控 HKP 多肽可与 siRNA 不同的比例和速率混合，生产出的纳米颗粒大小可控，以适应于不同的细胞类型对不同大小颗粒的亲嗜性。这就保证圣诺团队可以通过控制 HKP-siRNA 颗粒的大小来进一步控制 RNAi 药物的靶向性，即在不同器官，组织和细胞中的药物分布。
作为一个把不断拓展核酸干扰药物创制和应用的企业，圣诺团队正在持续不断地对 PNP 技术进行改造和升级。如第二代的肿瘤细胞靶向（Tumor Targeting）PNP 技术通过契合特定的细胞靶向配体，进一步优化肿瘤治疗效果。再如通过设计新型的 GalNAc-siRNA 耦合结构，创制双靶向核酸干扰药物等等。
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圣诺制药多项产品在中美进入临床并获得美国 FDA 的孤儿药资格认证
基于现有技术平台，圣诺制药已经建立了针对肿瘤与纤维化疾病两大领域的丰富的研发管线，产品皆为自主研发的「全球新」品种。圣诺现阶段研发进度最快的产品是 STP705 和 STP707。
这两个产品都是具有抗肿瘤和抗组织纤维化治疗效果的核酸干扰药物，同时抑制 TGF-β1 和 COX-2 两个在上述疾病发生和发展中的关键靶点，具有更强的协同抑制优势。
STP705 已经陆续在美国和中国取得了在治疗增生性瘢痕、肝胆管癌（CCA）、非黑色素瘤皮肤癌 (NMSC) 等多项适应症的临床试验 (IND) 批准。该候选药物用于原发硬化性胆管炎（PSC）肝胆管癌 (CCA) 和肝癌 (HCC) 等临床指症已经获得或正在申请美国 FDA 颁发的孤儿药认证。其中 NMSC 项目已于 2019 年 3 月在美国直接启动二期临床实验，预计在 2020 年年初完成并报告结果。
STP707 在近期的一系列临床前研究中，通过小鼠原位肿瘤模型（HCC）与肿瘤免疫检查点单抗抑制剂联合用药，显示出单药使用和联合用药的显著抑瘤作用，为推进这一治疗方案的临床试验提供机理验证。
由于近年来对 TGF-β靶点不断深化的认知，其在肿瘤免疫抑制和肿瘤微环境障碍作用不断被揭示，加之越来越多的对 COX-2 靶点在肿瘤治疗中作用的知识积累，圣诺制药的双靶点核酸干扰创新药品种，极有可能为肿瘤免疫治疗提供一个全新的方案，成为肿瘤治疗领域的一个重要资产。
在围绕原发硬化性胆管炎（PSC）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）治疗的药效学试验中，STP707 的双靶点抑制剂特性在四氯化碳诱导的小鼠肝纤维化模型中显示出优于奥贝胆酸和相同于替米沙坦的治疗效果，为该药物通过系统给药治疗肝纤维化提供了有力临床前数据。圣诺制药正在这一领域逐步开展更深层次的研究。
关于圣诺制药研发产品管线中的多项「孤儿药」临床应用指症，陆阳博士表示，借助中美两地的药物监管审批的政策红利，快速推进药物品种在中美两地的临床研究，并在中国及亚洲相应临床需求的巨量市场为广大病患服务。
「孤儿药」的认证可以允许新药在美国 FDA 享受多种快速审批的优惠以及上市后七年的市场独占期。与之对应中国 NMPA 的最新法规允许美国已上市的「孤儿药」，在证明没有明显人种差异的基础上，可以无需在国内开展临床实验而直接申报 NDA 上市。
自创建以来的十二年间，圣诺制药与美国国家健康院 (NIH)、约翰霍普金斯大学、杜克大学、马里兰大学、宾州州立大学、匹斯堡大学，田纳西大学，迈阿密大学，中山大学、香港大学、上海交大，苏州大学，广州医科大学呼研所钟南山院士团队等知名院校和团队开展了多方面的科研合作，全力推动多项核酸新药在中美两地产品研发，并于广州香雪制药建立了合作伙伴关系。
目前在自主创新的基础上，圣诺制药正逐步加强与大型跨国药企在 license in/out 以及产品共同开发方面的合作，并就多个具体的商业合作推进深层次的项目谈判。与此同时，圣诺制药积极推进与国内大型药企和创新药企的合作洽谈。
通过三轮融资和各项政府基金以及产业合作，圣诺制药已获得超过 7000 万美元资金支持，为公司的技术拓展，产品开发和临床研究提供了坚实保证。未来圣诺制药也将以其突破性核酸干扰技术助力中美新药创制，推动核酸干扰行业发展。
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