长链非编码RNA研究进展周刊（3期）

小贴士

非编码RNA（ncRNA）是一组缺乏蛋白编码的内源RNA，分为小RNA和长链非编码RNA（lncRNA）。之前的研究多关注蛋白编码基因，对ncRNA功能知之甚少，甚至称其为转录“噪音”。然而，近年来的研究发现，ncRNA在多个生物学过程中起着重要的作用。自ncRNA概念提出以来，该领域就成为研究热点，而关于长链非编码RNA（lncRNA）的研究则是ncRNA研究的重点，相关的研究文章也在近年呈现爆发性的增长。下面就一起浏览一下近期都有哪些相关的报道吧：

往期内容回顾：

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Stemcells：长链非编码RNA1604通过miR-200c/ZEB轴调控神经分化

研究胚胎干细胞（ESC）神经发育的调控机制，不仅有助于理解神经发育，而且有助于获得用于神经退行性疾病的干细胞疗法的高质量神经祖细胞。

本研究发现lncRNA-1604在神经分化过程中在细胞质中高表达，而敲除lncRNA-1604会显著抑制小鼠ESCs在体内外的神经分化。生物信息分析显示在神经分化过程中，lncRNA-1604是miR-200c的一个新型竞争性的内源性RNA，可上调核心转录因子ZEB1和ZEB2。此外，研究人员还发现miR-200c和ZEB1/2在小鼠神经分化过程中发挥关键作用。无论是转导miR-200c还是过表达ZEB1/2均可显著逆转敲除lncRNA-1604所诱导的小鼠ESC神经分化的抑制作用。

本研究结果不仅明确了lncRNA-1604和ZEB1/2的功能，而且阐明了在神经分化过程中的一种新的调节轴——lncRNA-1604/miR-200c/ZEB轴。

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HumMol Genet：脆性X智力低下蛋白调节神经元轴突发育的研究取得新进展

脆性X染色体综合症(Fragile X syndrome， FXS)是一种常见的遗传性智力障碍疾病，由脆性X智力低下蛋白(Fragile X mental retardation protein，FMRP)功能缺失引起。FMRP作为RNA结合蛋白，能够与大量的神经发育相关基因的mRNA直接结合并调控蛋白合成及功能，进而影响神经元树突及树突棘发育和突触可塑性。有研究表明，长链非编码RNA (Long non-coding RNAs， LncRNAs)的表达异常可能是FXS的致病因素之一。然而，FMRP与LncRNAs的互作在神经发育中的作用仍不清楚。

本研究针对FMRP与LncRNA Tug1在神经元轴突发育中的功能展开研究。在FMPR敲除小鼠的大脑中，LcnRNA TUG1的表达水平显着上调。RNA-immunoprecipitation实验结果证明FMRP能够与TUG1互作并降低其稳定性，表明FMRP通过直接结合并负调控TUG1的表达。神经元过表达TUG1导致神经元的轴突长度下降，而树突的长度与复杂程度没发生变化，表明TUG1能够特异性调控神经元轴突发育。同时，在FMRP缺失的神经元中敲低TUG1的表达水平能够补救FMRP下调导致的轴突发育缺陷。进一步研究发现，TUG1能够与转录调控因子SnoN直接结合抑制其转录活性，而敲低FMRP及过表达TUG1都能够显着降低SnoN下游靶基因Ccd1的表达水平。Ccd1过表达能够恢复FMRP缺失或者TUG1上调的神经元的轴突长度，表明FMRP与LncRNA TUG1相结合并通过SnoN-Ccd1信号通路调节神经元轴突发育。

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ClinRespir J：研究发现Lnc-IL7R是诊断ARDS的新的生物标志物

已知长链非编码RNA（lncRNA）参与调节各种生物过程。Lnc-IL7R参与炎症的调节，但其在急性呼吸窘迫综合征（ARDS）中的作用则尚未明了。本研究中，研究人员检测了IL-IL7R作为ARDS潜在生物标志物的作用。

研究结果表明ARDS患者血浆lnc-IL7R的水平明显低于健康对照组，尤其是重度ARDS患者（P <0.01）。lnc-IL7R诊断ARDS的曲线下面积（AUC）为0.87（敏感性为75.3％，特异性为93.9％）。lnc-IL7R的表达水平与ARDS严重程度（ρ= -0.31，P = 0.0215），氧合指数（ρ= 0.61，P <0.001），APACHEⅡ评分（ρ= -0.04，P= 0.0230） ），CRP（ρ= -0.26，P = 0.0148）和WBC（ρ=-0.29，P = 0.0064）相关。Lnc-IL7R相对值≥0.33表明，ARDS患者的28天死亡率较低（P <0.05）。与非幸存者相比，幸存者的lnc-IL7R水平较高，APACHEⅡ评分较低，SOFA评分较低，机械通气时间长（分别为P = .0109，P <.001，P <.001和P =.017）。

该研究结果表明，Lnc-IL7R是诊断ARDS的新的生物标志物，可预测ARDS的严重程度和28天的死亡率。

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BiolRes：lncRNA BANCR上调与结直肠癌淋巴结转移及预后不良相关

越来越多的证据表明长链非编码RNA（lncRNA）在结直肠癌（CRC）的发生、发展和预后中发挥重要作用。然而，关于BRAF激活的非编码RNA（BANCR）在CRC中的临床意义知之甚少。本研究旨在探讨lncRNA BANCR在CRC患者中的临床应用价值。

研究结果表明lncRNA BANCR在CRC组织中高表达（P <0.001）。lncRNA BANCR的高表达与淋巴结转移呈正相关（P <0.001）。Kaplan-Meier分析显示，与lncRNA BANCR低表达组相比，lncRNA BANCR表达高的患者总生存期较短（P = 0.001）。有趣的是，对于有淋巴结转移的患者组，高表达lncRNA BANCR与较差的OS相关（P = 0.004）。此外，多变量Cox回归模型分析表明，lncRNA BANCR高表达是CRC患者独立的不良预后因素（HR 2.24,95％CI 1.22-4.16，P = 0.009）。

本研究结果表明lncRNA BANCR上调可能与淋巴结转移和CRC生存率较差有关。LncRNA BANCR可作为CRC淋巴结转移和预后的新的生物标志物。

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SciRep：研究确定lincRNA Paral1为脂肪细胞分化机功能的敏感调节因子

脂肪细胞分化和功能依赖于转录因子网络，而在肥胖相关的低级别慢性炎症中被破坏，导致脂肪组织功能障碍。在这种情况下，需要彻底了解脂肪组织病理生理学中涉及的转录调控网络。基因组功能注释的最新进展突出了非编码RNAs在细胞分化过程中与转录因子协调的作用。

本研究确定并表征了脂肪细胞分化期间明显诱导的新型长链非编码RNA（lincRNA）。这种lincRNA有利于脂肪细胞的分化，并通过与paraspeckle组分和hnRNP样RNA结合蛋白14（RBM14/NCoAA）相互作用共同激活成脂调节过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ），因此被称为PPARγ-激活剂RBM14相关lncRNA（Paral1）。Paral1表达仅限于脂肪细胞，随着体重指数的增加而下降。在饮食诱导或遗传小鼠肥胖模型中也观察到Paral1的表达降低，且体外TNF处理模拟了此下调。

本研究结果确定了脂肪转录调控网络的一个新的组成部分，将lincRNA Paral1定义为脂肪细胞分化和功能的肥胖敏感调节因子。

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JEndod：长非编码RNAs在正常和感染人牙髓中的表达差异

牙髓炎症是组织感染和再生过程相互作用的一个极好的研究模型。有帮助于了解感染过程中修复和再生的分子信号。新近证据显示，长链非编码RNA (lncRNA)参与免疫系统的炎症过程。本研究鉴定了lncRNAs参与炎症反应和牙发生的可能性。

研究结果显示，与正常牙髓组织相比，感染牙髓存在752个具有显著表达差异的lncRNAs (变化倍数 > 2.0； P < .05)，包含338个上调和414个下调的lncRNAs。在646个具有表达差异的mRNAs(变化倍数 > 2.0； P < .05)中，有460个上调和186个下调。差异下调基因被富集到与牙齿发生和细胞发育有关，而差异上调基因与免疫和炎症过程有关。

本研究结果表明与正常牙髓相比，感染牙髓组织中LncRNAs出现差异表达，表明lncRNAs在牙髓炎的发病机制和发展过程中可能发挥着重要作用。

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OncoTargets Ther：LOC440040或是前列腺癌新的预后标志物及治疗靶点

长链非编码RNAs（lncRNAs）在前列腺癌（PCa）的发生和发展中起作用。本研究旨在通过高通量测序技术确定差异表达的lncRNA，并探讨其与PCa的表达/生物学功能及临床表现之间的相关性。

研究结果显示，PCa组织和细胞系中LOC440040的表达上调。临床病理学分析显示，LOC440040表达高的患者比低表达LOC440040的患者表现出更严重的临床特征和更短的总生存期。多因素回归分析显示，LOC440040表达是PCa患者的独立预后因素。LOC440040的敲减抑制了PCa细胞的增殖、迁移和侵袭。

本研究结果表明，LOC440040可能在PCa的发生和发展中起着致癌作用，或是PCa一种新的预后生物标志物和潜在的治疗靶点。

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MolCancer：研究揭示LncRNA RP11-436H11.5促进肾细胞癌增殖和侵袭的机制

来越多的证据表明，长链非编码RNAs（lncRNAs）在肿瘤发生中起着至关重要的作用。本研究报告了一种新型lncRNA，RP11-436H11.5，通过miR-335-5p调节肾细胞癌（RCC）的细胞增殖和侵袭。

qRT-PCR结果显示lncRNARP11-436H11.5在RCC组织中的表达高于癌旁正常肾组织。生存分析结果显示，与lncRNA RP11-436H11.5低表达组患者相比， lncRNARP11-436H11.5高表达的患者病情明显恶化。lncRNA RP11-436H11.5的下调抑制了RCC细胞在体外和体内的增殖和侵袭。萤光素酶报告基因检测结果表明，lncRNARP11-436H11.5通过调节miR-335-5p的表达增强BCL-W的表达。LncRNA RP11-436H11.5可以作为miR-335-5p诱饵来抑制BCL-W的表达。

本研究结果表明，LncRNA RP11-436H11.5可作为竞争性内源性RNA促进RCC细胞的增殖和侵袭，或可作为抑制RCC进展的治疗药物。

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SciRep：炎症环境下牙周膜干细胞成骨分化过程中LncRNA的表达及调控

尽管长链非编码RNAs（lncRNAs）已经成为各种组织和生物学过程中的关键调控因子，但目前对炎症微环境中牙周膜干细胞（PDLSCs）向成骨细胞分化过程中的表达调控知之甚少。

本研究确定了63个在以前的数据库中没有注释的lncRNAs。这些新的lncRNAs并不是随机位于基因组中，而是优先位于与特定功能和疾病相关的蛋白质编码基因附近，如干细胞维持和分化、发育障碍和炎性疾病。此外，研究人员还确定了不同的PDLSCs子集中的650个差异表达的lncRNAs。这些差异表达的lncRNAs的邻近蛋白质编码基因的通路富集分析揭示了干细胞分化相关的功能。许多这些差异表达的lncRNA是通过竞争性结合miRNA来调节蛋白质编码转录物来发挥功能。

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MolCancer：LncRNA HOTTIP参与小细胞肺癌的进展，并可预测患者的预后

尽管小细胞肺癌（SCLC）的治疗取得了一定的进展，但对肿瘤生物学仍知之甚少。本研究全面分析了lncRNAs在SCLC的作用，重点研究ceRNA调控网络。

研究结果表明HOTTIP在肺癌组织中高表达，其表达与临床分期及SCLC患者生存时间越短相关。此外，HOTTIP敲除可以损害细胞增殖、影响细胞周期、抑制小鼠肿瘤的生长，而HOTTIP过表达可提高体外和体内的细胞增殖和细胞周期。机制研究表明，HOTTIP通过海绵miR-574-5p，影响EZH1蛋白表达，以此发挥促进SCLC进展功能。

本研究发现HOTTIP通过ceRNA网络“HOTTIP/miR-574-5p/EZH1”参与SCLC肿瘤的进展。该研究结果不仅说明HOTTIP在SCLC发病机制中的致癌功能，同时强调了该疾病中一个新的基因表达控制标志物。

参考文献：

1.Rong Weng，et al. LongNoncoding RNA-1604 Orchestrates Neural Differentiation through the miR-200c/ZEBAxis.Stem cells. 2017, DOI： 10.1002/stem.2749

2.Guo Y，et al. Interplaybetween FMRP and lncRNA TUG1 regulates axonal development through mediatingSnoN-Ccd1 pathway. Hum Mol Genet. 2017, doi: 10.1093/hmg/ddx417.

3.Wan B, Xu WJ, Xu WN, et al.,  Plasma long noncoding RNA IL-7R as aprognostic biomarker for clinical outcomes in patients with acute respiratorydistress syndrome. Clin Respir J. 2017, doi: 10.1111/crj.12717.

4.Xiaogang Shen, Yifeng Bai, Bin Luo,Xiaogang Zhou. Upregulation of lncRNA BANCR associated with the lymph nodemetastasis and poor prognosis in colorectal cancer. Biol Res. 2017; 50: 32. doi:10.1186/s40659-017-0136-5

5.François F. Firmin, Frederik Oger, etal., The RBM14/CoAA-interacting, long intergenic non-coding RNA Paral1regulates adipogenesis and coactivates the nuclear receptor PPARγ. Sci Rep.2017; 7: 14087. doi: 10.1038/s41598-017-14570-y

6.Huang X， Chen K.Differential Expression of Long Noncoding RNAs in Normal and Inflamed HumanDental Pulp. J Endod. 2017. pii： S0099-2399(17)30966-4.doi： 10.1016/j.joen.2017.08.022.

7.Cheng Zhang, Chunlin Liu, et al.,Upregulation of long noncoding RNA LOC440040 promotes tumor progression andpredicts poor prognosis in patients with prostate cancer. Onco Targets Ther.2017; 10: 4945–4954. doi: 10.2147/OTT.S138354

8.Kefeng Wang, Wei Jin, Yan Song, XiangFei. LncRNA RP11-436H11.5, functioning as a competitive endogenous RNA,upregulates BCL-W expression by sponging miR-335-5p and promotes proliferationand invasion in renal cell carcinoma. Mol Cancer. 2017; 16: 166. doi:10.1186/s12943-017-0735-3

9.Qingbin Zhang, Li Chen, et al.,Expression and regulation of long noncoding RNAs during the osteogenicdifferentiation of periodontal ligament stem cells in the inflammatorymicroenvironment. Sci Rep. 2017; 7: 13991. doi: 10.1038/s41598-017-14451-4

10.Yanqin Sun, Yuanyuan Zhou, et al., Along non-coding RNA HOTTIP expression is associated with disease progressionand predicts outcome in small cell lung cancer patients. Mol Cancer. 2017; 16:162. doi: 10.1186/s12943-017-0729-1

本周lncRNA相关报道就讲到这里了，下期见~

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