造血干细胞表达Toll样受体，多维度参与天然免疫 | 免疫学专题

造血干细胞(HSCs)在骨髓中处于低频状态，具有多系分化和终身自我更新潜能。

当感染、失血或组织修复后对更成熟的免疫细胞有需求时，骨髓就会动员HSCs和造血祖细胞(HPC)池，以增加替代成熟造血细胞，产生免疫细胞。这种应激引起的成熟免疫细胞产量的增加被称为紧急造血。

HSCs识别危险和感染

为了诱导紧急造血，造血系统必须首先认识到感染和损伤事件已经发生。

Toll样受体(TLRs；一种模式识别受体)识别病原体相关分子模式(PAMPS)，及损伤相关分子模式（DAMPS）。TLRs表达于造血相关细胞(如树突状细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、HSCs和HPC)以及非造血细胞（如内皮细胞和间充质干细胞）

一些TLRs定位于质膜(例如TLR1、TLR2、TLR4、TLR5、TLR6和TLR11)，而另一些则存在于内小体(例如TLR3、TLR7、TLR8和TLR9)中，大多数作为同源二聚体，但与TLR1或TLR6异源二聚的TLR2除外。

TLRs识别的配体分为两类：一类是PAMPS，是微生物相关的，例如在细菌细胞壁脂多糖（LPS）或病毒单链RNA,与宿主细胞无关。另外一类是DAMPS,识别损伤或组织修复危险相关分子,是细胞衍生的分子，通常由坏死细胞表达。

造血干细胞和祖细胞直接识别感染和损伤

将PAMPS和DAMPS直接注射入小鼠体内，增加HSC增殖，并以TLR依赖的方式向增加髓系细胞（例如中性粒细胞和巨噬细胞）的产生倾斜，通常牺牲淋巴细胞生成和红细胞生成。

TLRs在HSCs和HPCs上表达，并在体外和体内显示出影响HSC/HPC本身功能。HSC/HPC种群都表达TLR2和TLR4。TLR4信号也可以通过TRIF依赖途径发生，最终导致NF-kb和/或IRF转录因子的激活。

用小干扰RNA和R848(TLR7和TLR8的特异性配体)刺激人CD34+骨髓细胞,导致IL-1b、IL-6、IL-8、TNF-a和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子的产生增加，并诱导这些细胞分化为表达CD13、CD14和/或CD11C标记物的巨噬细胞和单核细胞树突状前体。提示TLR7和TLR8也可能直接影响HSCs和/或HPC，TLR7介导的刺激共同髓系祖细胞(CMPS)，协同1型干扰素，促进单核细胞/巨噬细胞分化，这是通过哺乳动物的雷帕霉素/磷酸肌醇-3激酶依赖途径。这些发现表明HSCs和HPCs可以通过TLRs直接信号驱动髓系分化，表明HSCs/HPCs本身可以作为病原体传感器。

通过TLRs调节HSCs/HPCs转录因子，通过自分泌和旁分泌细胞因子或者生长因子，引起HSCs/HPCs分化。所以，HSC/HPC群体可能是TLR刺激后促炎细胞因子和生长因子环境的重要贡献者。刺激HSCs/HPCs，特别是短期HSCs和多能祖细胞(MPPs)，通过NF-kb信号产生多种细胞因子环境。特别是HSCs/HPCs产生大量的IL-6，已知其可驱动髓系分化和HSC/HPC增殖。显著地，短时间HSC和MPP在TLR刺激后产生的细胞因子，往往优于相同剂量TLR激动剂刺激后细胞因子的成熟免疫细胞产生。 

用PAMPS刺激TLRs也被证明能改变HSC和HPC表面趋化因子受体的表达，以及这些细胞在骨髓中被保留的能力，在应激事件后，未成熟髓系前体细胞和其他早期祖细胞的出现往往发生在外周血中，这被称为外周血左移。在刺激TLRs时，普通树突状细胞祖细胞(CDPs)下调CXCR4的表达(CDP在骨髓中保留所需的趋化因子受体)，上调CCR7的表达(CDPs优先进入炎症淋巴结所需的趋化因子受体)。树突状细胞祖细胞中的TLR信号允许树突状细胞在炎症部位的稳态。最近发现，在小鼠腹腔注射低剂量的Zymosan(TLR2激动剂)导致先天淋巴样细胞数量增加，这种现象依赖于骨髓来源的HPCs和先天淋巴样细胞前体的原位分化。这表明TLR信号可能在先天淋巴样细胞及其祖细胞/前体的迁移和分化中起作用。然而，值得注意的是，TLR信号诱导HSC/HPC迁移并不是直接向前的。值得注意的是，注射LPs和Zymosan的MyD88敲除小鼠表现出正常的HSC/HPC向外周血的迁移，类似于野生型对照，这表明另一个因素可能影响这些群体向血液的迁移。

HSC和HPC粒细胞集落刺激因子与Toll样受体的复杂相互作用

粒细胞集落刺激因子(G-CSF)被认为是在稳态条件下调节粒细胞生成的主要细胞因子之一，并伴随着包括感染在内的的主要细胞因子之一。在应激事件发生后，TNF-a、IL-1和IL-17等促炎细胞因子的变化可增加G-CSF的表达，促炎细胞因子暴露后G-CSF表达的增强，通常是由TLR刺激引起的，也有助于外周血左移现象，因为G-CSF通过调节趋化因子受体CXCR4和配体CXCL12（也称为基质细胞衍生因子-1），诱导骨髓HSCs/HPCs和髓系前体释放到血液中。

临床上使用G-CSF关闭HSC/HPC保留信号，将HSCs/HPC动员到外周血中，用于移植。G-CSF的产生依赖TLR刺激，因而利用TLR拮抗剂可能有助于增强G-CSF介导的HSC/HPC动员。

慢性暴露在Toll样受体配体影响造血干细胞/造血祖细胞功能

长期暴露在TLR相关刺激，引起HSC/HPC向髓系分化，但是会影响HSC移植后的再循环。短期暴露于TLR刺激，则激活HSC比如细胞因子分泌的功能。所以TLR激动剂对于HSC/HPC的作用依赖于剂量和暴露时间。

TLR长期刺激和血液肿瘤

越来越多的证据显示，血液肿瘤可能与HSC表面TLR长期受到刺激，异常的TLR影响造血功能有关。如下表，TLR和血液肿瘤。

小编评：造血干细胞（HSC）和造血祖细胞（HPC）表达Toll样受体，能够感知病原体感染和损伤，因而有类似于天然免疫细胞的功能，比如释放大量的炎症因子。同时也表达生长因子，集落刺激因子，趋化因子等，诱导自身分化成免疫细胞，补充体内的免疫细胞。

题外话：病毒感染细胞因子风暴，除了巨噬细胞，粒细胞，淋巴细胞之外，造血干细胞是不是也是重要来源呢？

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