组织驻留记忆T细胞与肿瘤免疫治疗(有经验的老兵) | 免疫学专题

组织驻留记忆T细胞

（tissue- resident memory T Cell，TRM)）

组织驻留记忆T细胞（tissue- resident memory T (TRM) ）是一个特殊的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）亚群，能够无限期地驻留在组织中，并能够对其同源抗原作出快速的免疫反应的TIL。

CD103(整合素αe)是TRM细胞的识别标志，在大多数研究中发现与CD69和/或PD-1的共同表达。肿瘤中TRM细胞的存在与乳腺癌、黑色素瘤患，肺癌，卵巢癌，头颈部鳞状细胞癌，宫颈癌，子宫内膜腺癌，结肠癌，膀胱癌，或胰腺癌无病生存（Disease-Free Survival，DFS）和/或总生存率（Overall Survival，OS）的改善有关。

CD8TRM细胞不存在于循环系统中，而是稳定广泛地存在于人类和小鼠组织中。最初在皮肤和肠道中被鉴定，主要表面marker：CD103和CD69。CD69是T细胞活化的标志，在T细胞受体(TCR)连接1小时内可检测到，下调S1PR1表达，降低S1PR的作用，降低淋巴细胞从组织流出。

CD103和整合素β7形成E-钙粘蛋白的异二聚体受体，在上皮肿瘤细胞和非恶性上皮细胞上表达。因此，CD103TRM细胞粘附在上皮组织上，这有助于它们在外周组织中的保留。但是CD103也表达其他CD4+T细胞，循环T细胞可以在细胞因子或TCR刺激后表达CD69。因此，仅仅依靠CD103和/或CD69的表达来鉴定CD8T RM细胞可能不准确。

免疫检查点如PD-1、CTLA-4、TIM-3和LAG-3，在多种实体肿瘤中分离出来的TRM细胞高度表达。因此TRM细胞是免疫检查点抗体药物的靶细胞群体，并可能有助于恢复抗肿瘤细胞的免疫反应。（点击参考阅读：免疫治疗核心概念：CD8T细胞耗竭（T Cell Exhaustion）。

与耗竭T细胞（Tex）细胞相似，TRM效应表型的细胞虽然表达高水平的免疫检查点蛋白；然而，不同之处在于，当重新暴露于适当的抗原时，TRM会恢复很强的免疫功能。与非TRM细胞相比，Tim-3+PD-1+TRM细胞具有克隆扩展，富集，细胞增殖和细胞毒性相关的基因转录本。

因而单凭某些免疫检查点表达而将一种状态描述为“衰竭”可能过于简单，不能准确的反应细胞的实际状态。

从黑色素瘤患者中分离出的CD103 CD39TILs具有肿瘤抗原特异性，能够杀死自体肿瘤细胞并分泌IFNγ。这些细胞的较高频率也与头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者更好的OS有关，TRM细胞表达CD49A，这也表达于从非小细胞肺癌患者组织样本中获得的TRM细胞上。

在另一项研究中，从非小细胞肺癌或结直肠癌患者的肿瘤材料中分离出的肿瘤特异性T细胞，被发现为CD39+，而CD8+CD39-则识别出与癌症无关的表位，并被称为“旁观者”T细胞。

T细胞如何分化为TRM细胞，可能会告知这些细胞可以用来治疗的方法。效应CD8T细胞具有不同水平的KLRG1和IL-7Rα，其中一部分细胞能够下调KLRG1并分化为记忆T细胞。 

与KLRG1引起的记忆CD8T细胞相比，下调KLRG1的效应CD8T细胞具有更高−细胞毒性潜能。

TRM细胞可由TGF-β、IL-15、TNF和IL-33等细胞因子调节，而TGF-β细胞可诱导CD103在CD8T细胞上的表达。在转移性黑色素瘤患者中观察到的局部IL-15表达与CD103TRM细胞数增加呈正相关，因此作者认为IL-15影响CD103TRM细胞的保留，尽管这种细胞因子的确切作用尚不清楚。

在乳腺肿瘤标本中已经报道了高水平的TGF-β和TNF，虽然这些细胞因子可能有利于TRM细胞的调节和维持，但没有数据表明这些是TRM细胞在这些细胞因子下分化的关键线索，可能是位置依赖性的。

研究人员已经探索和操纵免疫细胞代谢，试图改善免疫治疗方法，以治疗癌症患者。虽然TRM细胞代谢的临床意义仍有待直接阐明，但已知CD8 TILs能适应肿瘤微环境(TME)中低水平的氧和葡萄糖的代谢。病毒感染产生的皮肤TRM细胞利用外源性游离脂肪酸而不是葡萄糖来维持其寿命和免疫功能 。因此，从脂肪酸氧化获得能量的能力可以为TRM细胞提供在敌对TME中的代谢优势，而TME通常具有较低的葡萄糖水平。

有必要进一步的研究，以确定TRM细胞在乳腺癌中的代谢特性，并了解代谢是否操纵以增强TRM功能，从而有可能揭示新的治疗方法。

TRM抗肿瘤免疫及临床应用

TRM细胞抗肿瘤免疫简述

在主要组织相容性复合物I(MHCI)分子的背景下，T细胞由专业抗原呈递树突状细胞(DCS)在引流淋巴结中致敏。

前体记忆T细胞在促炎细胞因子(如I型干扰素)的影响下，进入肿瘤部位并进一步成熟。一群记忆前体细胞将进一步分化为CD103 CD69组织驻留记忆T(TRM)细胞。

与位于肿瘤微环境中的其他T细胞不同，TRM细胞保留在肿瘤组织中，不再循环。CD103与上皮细胞E-钙粘蛋白结合有助于驻留。

活化的TRM细胞具有识别肿瘤细胞表面表达的肿瘤相关抗原（TAAs）、分泌促炎细胞因子和释放能够杀死靶肿瘤细胞的细胞毒性颗粒。

TRM细胞表达高水平的免疫检查点蛋白，如PD-1、CTLA-4、Tim-3和LAG-3，这表明这些细胞也可能对免疫检查点的抑制作出反应。

潜在的临床应用

CD8TRM细胞可以作为免疫检查点抑制反应的生物标志物。CD8TRM细胞上几种免疫检查点蛋白的高表达，提高了它们作为免疫检查点抑制剂的靶细胞群体的可能性。

在KEYNOTE-086试验中获得的样本分析，该试验评估了pembrolizumab治疗转移性TNBC患者的疗效，表明用CD8TRM细胞特征性富集，是对治疗反应预测的有效标志物。一些基因panel可以用于预测肿瘤对于免疫检查点抑制剂的响应。

乳腺癌患者，特别是晚期乳腺癌患者，通常对PD-1/PD-L1抗体没有反应。然后，atezolizumab(商品名 Tecentriq )针对TNBC的三期临床研究（IMpassion130研究），获得阳性结果，导致FDA于2019年3月加速批准抗PD-L1抗体atezolizumab(联合Nabpaclitaxel)治疗晚期TNBC，这是第一次获批乳腺癌适应症。

接受atezolizumab联合Nabpaclitaxel的患者比接受安慰剂加Nabpaclitaxel的患者具有更长的数值中位OS持续时间(中位OS21.0个月与18.7个月；HR0.86，95%Ci0.72-1.02；p=0.078)。然而，atezolizumab益处在很大程度上仅限于这个队列的少数患者（40%），患者≥了1%的PD-L1阳性TILs(使用VentanaSP142分析评估)。 

其他免疫治疗策略，如过继细胞治疗(ACT)，正在进行很多项实体瘤的研究。假设T细胞激活后，诱导分化为TRM表型可能提供某些优势，使T细胞定位，保留和长期持续。然而，在这种方法成为现实之前，需要更好地理解产生和维持活化的TRM细胞所需的组织特异性因素的特征和作用。

CD39的表达可能有助于鉴定肿瘤特异性CD8TRM细胞。此外，黑色素瘤临床前研究的数据表明，靶向CD39联合免疫检查点抑制剂是增强抗肿瘤免疫的有效治疗策略。CD39在来自乳腺癌患者肿瘤材料的TRM细胞上表达；因此，类似的治疗组合可能在这方面有益处。

小编评：TRM确实独特，带有免疫检查点，但又不同于耗竭T细胞（Tex），遇到抗原又立刻活过来了。对于肿瘤免疫治疗，无论作为预测标志物，还是靶细胞，都有点意思......

参考文献

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