大象为什么不得癌症？
目前在牛津大学任职的著名生物学家理查德·佩托(Richard Peto)曾经在20世纪70年代指出：大象和其他大型动物一样在统计学上应该具有很高的罹患癌症的风险。然而，随着研究的发展这一结论被颠覆
从统计学上来看，大象和其他大型动物的癌症发生率远远低于预期，这暗示着他们应该已经进化出保护其自身免受癌症等疾病侵害的方法。一项新的研究揭示了大象免受癌症侵袭的机制，研究表明：一个基因使他们能在癌症细胞出现的萌芽期就将癌细胞剔除，该基因能增强大象细胞对DNA损伤的敏感性，这个基因位于基因组的无意义基因堆积处，非常古老的，曾一度被认为是没有功能的基因。
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在多细胞动物中，细胞经历多个生长和分裂周期。在每次分裂过程中，细胞都会复制其整个基因组，这就会不可避免的造成一些基因复制产生错误，即基因突变。其中某些基因突变会导致癌症的产生。人们曾经认为体型庞大、寿命较长的动物往往会有较高的癌症发生风险，但此次研究，研究人员恰恰看到不一样的结果，在对不同体型大小的生物进行比较研究后发现：癌症的发生率似乎与有机体的细胞数目或生命周期无明显的正相关性。而且事实上，研究人员发现体型更大、寿命更长的哺乳动物似乎发生癌症的比例更低。在20世纪70年代，当时作为癌症流行病学家、现在为牛津大学医学统计学和流行病学教授的理查德•皮托(Richard Peto)阐述了这个令人惊讶的现象，这个现象后来被称为“皮托潘多拉魔盒现象”。
如像大象这一类的大型动物其癌症的发生率并不高，这表明他们已经进化出特异的癌症抑制机制。
2015年，由犹他州大学医学院乔舒亚•西弗曼（Joshua Schiffman）和亚利桑那州立大学卡罗•马力(Carlo Maley)领衔的研究团队研究表明：大象的基因组中有大约20个额外重复的p53基因拷贝（p53基因是众所周知的典型的肿瘤抑制基因）。该研究团队还总结道：这些额外的p53基因拷贝在某种程度上解释了大象为什么具有这么强的肿瘤抑制能力。目前，犹他州医学院的另一位细胞生物学家丽莎•亚伯丁(Lisa M. Abegglen)正在带领一个项目研究组继续深入这项研究：以确认p53基因的拷贝是否具有保护功能。
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然而进一步的研究结果表明，p53基因的多余拷贝并不是保护大象免受癌症侵害的唯一原因。由芝加哥大学的遗传学家文森特･林奇(Vincent Lynch)领衔的科研小组的研究工作显示，大象及其体型较小的近亲（例如蹄兔、犰狳和土豚）同时也携带LIF基因的重复拷贝。这个基因主要用于编码白血病抑制因子，这类信号蛋白通常参与生育和繁殖，也会刺激胚胎干细胞的生长。林奇于2017年8月在卡尔加里召开的泛美进化发育生物学学会会议上介绍了他的工作，目前这部分工作发布在Biorxiv.org网站上。
林奇发现LIF的11个重复序列彼此不同，但都是不完整的：至少它们都缺少蛋白质编码信息的初始可读框和调节基因活性的启动子序列。林奇认为这些重复序列中没有一个能够执行LIF基因的正常功能，或者不能被细胞表达。
但是当林奇在细胞中进行深入研究时，他发现LIF重复序列中至少有一个RNA转录产物——LIF6,这表明它必须有一个启动子序列才能够打开它。事实上，林奇和他的合作者在基因组LIF6上游几千个碱基处发现了一个看起来像p53蛋白结合位点的DNA序列。这表明p53(但不是任何p53的重复序列)可能在调节LIF6的表达方面发挥作用。随后在大象细胞上的实验证实了这种假设。
为了确认LIF6在细胞中的功能，研究人员阻断了这种基因的活性，使得细胞处于DNA受损状态。一般细胞变成有缺陷的组织时，细胞启动“程序性细胞死亡程序”促进细胞凋亡，但该研究发现，细胞不再倾向以这种程序凋亡已经损伤的细胞。因此研究人员推测：LIF6似乎有助于根除潜在的恶性细胞的功能。进一步实验证实：LIF6通过触发细胞线粒体膜（细胞的重要的能量生成细胞器）泄露来促进细胞凋亡。
为了进一步了解LIF基因及其重复序列的进化历史，林奇通过比对与LIF基因密切相关的基因组发现了对应物种：海牛、蹄兔和已经灭绝的猛犸象和乳齿象。林奇的研究工作表明：在大象谱系演变过程中，LIF基因重复序列出现了17次，丢失了14次。蹄兔和海牛虽然也具有LIF重复序列，但是同时携带p53重复序列只出现在现有的或已经灭绝的大象的基因组中。这表明LIF重复序列在进化过程中出现较早。
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林奇发现，LIF基因的大部分重复片段是假基因，即古老的、有突变，还无用的基因拷贝，仍然残存在于基因组中。然而，例外的是LIF6基因序列，却与这类基因序列不同，它没有积累随机突变，意味着大自然选择性保护了它。
林奇说：“我们认为LIF6基因片段是一种功能被重新启动的假基因”。也就是说，大象体内的LIF6基因片段是从祖先假基因中进化而来变成功能性基因。因为它从死亡基因中起死复生并在细胞凋亡中发挥作用，林奇称其为“僵尸基因”。
虽然海牛和蹄兔也有重复的LIF基因片段拷贝，但只有现代大象和已灭绝的大象才有LIF6基因片段，这表明只有在大象从这些相关物种分化独立之后，这个基因片段才进一步进化成功能基因。
林奇的研究小组利用分子钟方法追溯LIF6基因片段的起源，发现假基因在大约3 000万年前重新获得了功能，同时在这个时间段化石记录显示大象身体尺寸正在变大。
“假基因的功能化不是常有的事，”耶鲁大学的进化生物学家史蒂芬•斯登(Stephen Stearns)在给奎塔(Quanta)的电子邮件中解释道，“假基因重新获得功能与大象进化成一个庞然大物是同一时期能支持‘假基因的功能化是庞然大物进化的先决条件’，但以此下定论证据还不足。”
进化出使个体免遭癌症侵袭的免疫基因是对所有动物有益的事，但为什么不是所有动物都进化出这种功能化LIF6基因呢？
根据研究人员的深入研究，这种针对癌症免疫的基因在进化的同时也会带来风险，因为LIF6基因可以抑制癌症，但同时LIF6基因的多余拷贝如果不小心打开就会杀死正常细胞。林奇在一封电子邮件中解释说:“在基因组中有一大堆有毒的假基因在守株待兔，如果它们被不恰当的表达，那么一个物种的生命就立即结束了。”
癌症抑制机制和生育率之间似乎有一个博弈。发表于2009年的一项研究表明，LIF基因对胚胎在子宫中植入至关重要。由于LIF基因的活性受到p53的控制，LIF和p53共同调控生殖效率。当同一组基因具有两种功能时（例如繁殖和癌症抑制），这些功能可能会直接相互冲突，遗传学家们称之为“拮抗多效性现象”。
据卡罗•马力(Carlo Maley)介绍说，大象可能通过复制p53和LIF基因片段并将这些基因片段的功能分开来解决拮抗多效性的问题。他说：“p53和LIF基因的某些拷贝正在生育过程中发挥功能，而另一些LIF和p53基因拷贝则在抑制癌症方面发挥功能，”马力推测,这些重复的基因片段“允许大象在抑制癌症方面做得更好，并且仍然可以保持大象的生育能力，这将使大象能够生长成为一个更大的个体。” 他最后补充道：“不过，这些假设还需要实验来验证。”
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p53和LIF基因进化出的额外拷贝可以帮助大象战胜“皮托的潘多拉魔盒”预言，但这并不是自然界战胜这一魔盒的唯一方法，例如其他大型动物鲸只有一个p53基因拷贝和一类LIF基因。
林奇和他的团队正在探索鲸鱼和蝙蝠如何战胜“皮托的潘多拉魔盒”预言。有些蝙蝠虽然体型不大，但是其寿命可达30年以上，这样看来寿命较长的蝙蝠可能已经进化出了寿命较短的蝙蝠所缺乏的基因。
马力也在研究鲸鱼如何战胜“皮托的潘多拉魔盒”预言。虽然鲸鱼不具有p53基因的额外多余拷贝，他说，“我们的确相信针对p53通路的基因发生过很多选择和进化。”马利认为，了解不同大体型的动物如何战胜“皮托的潘多拉魔盒”预言的机制可能会在人类健康事业中发挥重要作用。
马力表示：“有大量的未知在自然界等待我们发现，自然界正在向我们展示预防癌症的方法。”
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