陈凯先院士：生物医药创新前沿与我国生物医药的发展 ︱大家
陈凯先
中国科学院院士
中国科学院上海药物研究所研究员
生命科学的发展经历了三次革命。
第一次是20世纪五六十年代，以核酸双螺旋结构的发现作为标志，推动生命科学进入了分子生物学和细胞生物学时代。
第二次是20世纪末和21世纪初，以基因组测序、基因组功能研究为标志，使得生命科学进入了基因组时代。
当前生命科学正在经历以学科汇聚为标志的第三次革命，一些过去与生命科学关系不大的学科，如物理学、工程学、信息科学等，也在积极地汇聚到生命科学中来，共同推进生命科学发展，并带来一系列变化，对生物医药领域产生重大影响。
生物技术的发展对药物研究产生了强大的推动，出现了很多快速发展的研究方向和领域前沿。这里简要介绍其中的一些方面。
个性化药物和生物标志物
长期以来，人们对药物在人体内产生的治疗作用和可能产生的不良反应、毒性等的了解并不深入，往往是用“一把尺”衡量所有人，对于所有生一种病的患者不加区分地开同一种药。实际上同一种药物用于一种疾病的治疗，不同患者的效果是不一样的：
据统计，抗肿瘤药的平均有效率为25%，抗老年痴呆药物平均有效率为30%，相当大比例的病人没有效果。
因此就需要根据人的遗传背景的差异来研发和使用不同的药物，用于不同的人身上，这就是个性化药物和精准医疗，是生物医药发展的一个重要方向。
当前个性化药物的研究和应用发展非常快，最热门的领域是肿瘤药物研究，其中非小细胞肺癌、乳腺癌、白血病是个性化医药研究最为活跃的领域。
那么如何判断患有同一种疾病的患者有哪些不同的类型和特点呢？
答案是可以用生物标志物来加以判断，如疗效监控标志物、预测疗效标志物、临床反应标志物等，通过标志物检测对疾病和患者进行更加精细的分型。
治疗非小细胞肺癌的靶向药物易瑞沙，就是根据生物标志物对患者人群进行分类，找出对该药物最敏感适用人群的一个很好的范例。
EGFR（表皮生长因子受体）突变是鉴别易瑞沙治疗敏感适用人群的生物标志物。
临床研究表明，对患者进行EGFR基因突变的检测，找出易瑞沙治疗敏感的患者，就有可能把该药物治疗的有效率提高到70%~80%，使患者的生命延长30个月。
这是个性化医疗的典型例子。
近年来美国食品药品管理局（FDA）在批准很多新药上市之际，往往也同时批准与其相配套的生物标志物，用来判断患者是否适合用该药物进行治疗。
生物标志物越来越受到关注，它在药物研究、评价和使用中发挥着重要的指导作用。
基因编辑技术
人的遗传密码记录在基因的DNA碱基序列上，如果能够对一些疾病相关的异常基因做一些修改，就像对一篇文章做修改加工一样，如对基因进行定点突变、敲入、多位点同时突变和小片段的删除等，就可以预防和治疗疾病。
目前最重要的基因编辑技术是CRISPR-Cas9。基因编辑技术与新药的发现和研究有什么关系呢？至少有两种重要的关系。
一是可以帮助研究疾病的机理，要研究一种新药，首先要对疾病的发生、发展机理有深入的了解，这就需要有疾病的动物模型，利用这些模型来试验、判断和评价药物的效果。但现在很多动物模型往往与人的疾病存在很大差别，并不能很好地反映人的疾病情况。如果能够用基因编辑技术产生非常接近人疾病的动物模型，这对药学的发展可以起到非常重要的作用。
二是可以帮助寻找新的药物靶标，新靶标的发现往往是药物研究的突破口，用基因编辑技术可以加快发现很多药物作用的新靶标。
CAR-T细胞治疗技术
嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）近几年发展很快，这是非常受关注的肿瘤治疗的新进展。
免疫系统对肿瘤的发生、发展本应能够及时发现并加以遏制，但实际上肿瘤有很多办法来逃避免疫系统对它的监控。
CAR-T就是把人类的T免疫细胞拿出来在体外进行改造，在它的表面接上肿瘤抗原的受体，这样等于给T细胞增加了对肿瘤识别敏感的导向装置，把这种细胞在体外扩增后再输回人体，它就能对肿瘤细胞产生监控和遏制作用。
一大批医药公司正在进入CAR-T治疗领域，中国也在CAR-T领域开展了很多研究和临床试验。
2017年CAR-T研究取得重要进展，诺华公司和Kite公司有两个CAR-T产品得到批准，这标志着CAR-T取得了重要突破。
肿瘤免疫疗法
近年来，在肿瘤研究领域，肿瘤免疫疗法非常引人注目，2018年诺贝尔生理学或医学奖就是颁发给对该领域做出突出贡献的科学家。
这种疗法通过PD-1、PD-L1抑制剂来调动自身免疫系统功能，从而抗击癌细胞。
目前国际上已有一批产品研发成功，国内在这方面也已取得可喜的成果和进展。
此外，生物大数据、人工智能、合成生物学等领域也在不断发展，催生了新的药物研发策略和技术。
例如，基于大数据和人工智能的精准药物设计、靶向GPCR（G蛋白偶联受体）、离子通道等膜蛋白的新药发现技术、泛素介导的靶向蛋白降解技术（PROTAC）、DNA编码集中库的合成及筛选新技术等，呈现出快速变化的新面貌。
2008年美国发生金融风暴，后来又进一步发展成为经济危机，全球很多产业受到拖累、陷入衰退，而生物医药产业却一枝独秀，始终保持稳定而持续的增长。
全球的新药研发投入不断增加，虽然近年来增长速度有所下降，但仍保持较高水平。
目前，新药经过三期临床研究的平均成功率只有9.6%，即每10个药物进入临床研究，其中只有一个药可能获得成功，显示出新药研究的高风险。
中国的新药研究和产业发展态势很好，2009年产值第一次突破1万亿，10年后今天，中国医药产业突破3万亿，增长速度非常快。
中国的药物分三大类：化学药、生物技术药和中成药，化学药大约占一半，中成药约占30%多，生物技术药占接近20%。
国际生物技术药发展很快，虽然目前总体占比还不是很高，但是在销量最大的前10位药物中占比非常大。
目前美国的人均用药价值最高，中国与发达国家相比还有很大的差距，但是中国人口多，医药市场总体体量相当大。今后随着经济的发展，人均用药提升，中国的医药市场发展空间巨大。
2008年起，我国实施了 “重大新药创制”科技重大专项（16个国家重大科技专项之一），针对10大类重要疾病的药物研发，共立项课题（含子课题）3 000多项，从创新药物的研究、大品种改造、平台建设、孵化基地、关键技术5个方面进行布局。
至2018年底为止，“重大新药创制”中央财政投入近200亿，此外还有地方政府和企业的研发投入。实施以来效果显著，已取得一批标志性的成果。
重大品种研发成果显著
1985年我国开始实施新的药品注册登记办法，到2008年共23年间，中国批准的一类新药只有5个，药物研发创新能力十分薄弱。
重大专项实施以来，至2018年底，批准的一类新药（即具有新颖的化学结构和自主知识产权）达39个，数量是重大专项实施之前23年的7.8倍，其中23个化学药，16个生物药。
研发的一类新药中，
治疗非小细胞肺癌新药埃克替尼是我国研发的第一个肿瘤靶向药物
治疗眼底黄斑变性的康柏西普是我国十多年来研发的第一个融合蛋白药物
阿帕替尼是全球第一个在晚期胃癌被证实安全有效的小分子抗血管生成靶向药物
贝那鲁肽是全球第一个重组人胰高血糖素类多肽-1（GLP-1）新药，等等。
甘露寡糖二酸（GV-971）是近十多年来全球唯一一个在三期临床试验中获得成功的治疗阿尔茨海默病的药物，现正处于新药审评的后期。
此外，还改造了一批大品种，对整个医药产业和临床用药发挥了重要的支撑作用。
构建集综合性大平台、企业研发平台、单元性平台、资源性平台为一体的网格化创新体系，推动了医药产业的快速发展。
企业成为创新主体，研发投入持续增加，企业规模不断壮大（百亿以上的企业由2008年的两家增长到20多家），融资能力增强，有效带动了区域经济的发展。
国际化程度不断提高
国产药品和疫苗获得国际市场准入，国际成果转让与合作更加广泛，国产药品国际临床试验数量持续增加，技术平台获得国际认证与国际接轨。
中国已经成为世界制造工厂，但唯一一个例外就是药品，长期以来我国药物只有原料药出口到国外，现在一批中国制造的成品药（制剂）、疫苗正在进入发达国家和发展中国家市场。
我国生物医药企业的境外投资并购活动也在不断扩大。
新中国建立以来，我国走过了跟踪仿制阶段、模仿创新阶段，当前正处于走向原始创新的过渡阶段。
20世纪50年代到90年代，我国主要依靠跟踪仿制国外药物来支撑产业发展和临床医疗用药。
20世纪90年代开始，中国先后与美、欧、日签订了知识产权保护协定，随后又加入了WTO，药物的化学结构被纳入到了知识产权保护的范围，我国不能再仿制处于专利保护期内的国外新药。
从那时起到现在20多年的时间，我国的新药研究基本上走的是“me-too, me-better”的道路，就是根据国外已经发现的药物靶点，研发具有新颖化学结构和自主知识产权的药物。这个阶段可以叫作模仿创新阶段。
我们当前的目标，就是要经过不懈努力，逐步走向原始创新的新阶段。
目前，我国医药产业的市场规模已位于世界第二，仅次于美国。
国际著名的麦肯锡咨询公司的一个调查报告显示，2016年国际上医药领域的第一梯队是美国，占全世界新药研发一半以上，第二梯队是日本和英国、法国、德国、瑞士等西欧国家，第三梯队包括中国、韩国、印度和以色列等国。
经过两年的努力，到2018年中国的情况发生了明显变化，中国对全世界药物研发和上市新药的贡献率显著增长，上市新药和在研新药在全球所占比重已进入第二梯队的行列。
中国新药研究在国际上的影响力不断提升，我国新药研究和医药产业正在进入创新跨越发展的新时期。“重大新药创制”科技重大专项的实施正在推动我国生物医药的转型，从仿制逐渐走向创制，从医药大国逐渐走向医药强国。
新阶段与新形势对我国新药研究和医药产业的发展提出了新要求，加强原创新药研究是我国新药研究的新目标和新要求。
当前新药研发正迎来新的机遇，基础研究突破不断引领创新的前沿，社会需求推动研发模式的转变，学科交融促进高新技术的变革，药物研究正在进入革命性变化的时代。
习近平总书记号召我们“为建设世界科技强国而努力奋斗”，中国的医药产业正在迎来新的发展机遇期。我国生物医药产业正在实施“三步走” 战略：
第一步是初步建立自主创新体系框架和雏形的“积累阶段”；
第二步是居国际新药研发“第二方阵”领先地位的“崛起阶段”；
第三步是走向原始创新的“跨越阶段”，到2035年，争取进入国际第一方阵，在国际先进行列中有一席之地。
这需要我们认清形势，主动担当，做好创新跨越的排头兵。当下，特别要从以下几个方面进一步推动我国生物医药的发展。
进一步加强和完善我国药物创新体系的前瞻布局
目前我们针对已知靶点、已知作用机制来发现、研制新药的能力已经显著增强，但是怎么发现新的靶点、发现新的作用机制的能力还十分薄弱，说明我们新药研究的前瞻布局还要加强。
我国新药研发格局正在发生重大变化，企业创新能力增强，生物医药创新企业蓬勃发展。
这就需要大学和研究机构更加关注前沿研究，实现理念上的转变：
从出新药到更注重出新策略、新概念、新技术、新方法，不断开辟药物研发新方向；
从与企业在同一层次竞争到引领企业研发创新的方向，实现原始创新。
加强基础研究，重视原始创新
基础研究薄弱，缺乏原始创新和核心技术，是我国医药产业发展长期受制于人的根本原因。
生命科学、生物技术前沿的基础研究不仅是新药发现的突破口，也不断更新着药物研发的理念。一个新的突破有可能会导致一系列新药产生，还可能带来新的理念、新的业态。
北京大学药学院的周德敏教授与张礼和院士将病毒基因组进行改造，发现突变其一个三联体，就可以使病毒从传播疾病的病原体变成预防性的疫苗；如果突变更多的三联体，就有可能变成治疗性的药物。这样的理念非常新，可能开辟抗病毒药物研究的新方向、新策略。
新药研发人员要密切关注基础研究的新趋势和新成果，主动对接科技前沿新突破，才能掌握创新引领的主动权，逐步从模仿创新转变为原始创新。
加强多学科多种方法交叉融合、综合集成
学科交叉融合、技术集成已经成为当代科技发展的强大推动力。
从科技发展进步的历史来看，新药创制总是在第一时间吸收和应用生命科学和其他科学的最新知识、方法和技术，多种学科的交叉和融合能有力促进药物研究新技术的变革。
重视天然药物、糖类药物与合成小分子的挖掘和研究
中国有几千年利用天然药物治疗疾病的传统，积累了丰富的经验，我们应该利用这样的优势加强天然药物研究。
我国生药学先驱赵橘黄曾经预言：《本草纲目》记载的药物含有不知多少没有发现的化学成分，一部《本草纲目》将会成为世界药学者的实验场。
青蒿素的发现导致了一类新型抗疟药诞生，用砒霜治疗白血病在国际上产生了重大影响，美国和德国科技工作者发现中药汉防己含的一种生物碱——汉防己碱可以治疗埃博拉出血热，这些都是非常典型的例子。
说明中医药和天然产物是新药研究的宝贵资源，充分发挥我国在这方面的特色和优势，有可能从中产生具有深远影响的新药研究重大成果。
本文选自《世界科学》杂志2019年第7期“大家•科技前沿”栏目。
扩展阅读