【Nature子刊】男性自闭症与小胶质细胞缺陷的关系，或能揭开自闭症性别差异之谜

本文为转化医学网原创，转载请注明出处 

作者：竹子

导言：自闭症（ASD，又称自闭症谱系障碍）“男女有别”的原因长期困扰着科学家们。2014年，男性大脑更易遗传缺陷的观点曾得到部分肯定，而今的研究则是从神经元功能为出发点进行分析。人们了解自闭症的性别差异，对于及时、正确的诊断至为重要，但更关键的是，这很可能预示着未来新药研发的方向。

到目前为止，科学家对小胶质细胞修剪行为如何影响大脑发育仍然知之甚少。2010年的一项研究指出，在13例脑样本中，有9例具有大规模密集活跃的小胶质细胞；2014年另一研究表明，生命早期大脑小胶质细胞数量少的小鼠表现出自闭行为。英国剑桥大学自闭症研究中心主任西蒙·巴伦·科恩表示，沃尔灵团队的最新研究与其他研究结果一致，自闭症的大脑变化可能在出生前就发生了。2017年美国加州大学旧金山分校神经生物学科学家沃尔零团队发现，与小胶质细胞相关的基因在男孩大脑中比在女孩大脑中更活跃，这表明男孩和女孩大脑发育有着根本的不同。

近日，斯克里普斯研究所（Scripps Research）的科学家领导的一项新研究表明，ASD的许多情况可能是免疫细胞的问题引起的，这些免疫细胞通常可以在生命早期减少不必要的大脑连接。该研究于周二在《自然通讯》上发表，研究了一组基因突变的影响，这些基因突变仅占自闭症的一小部分。已知这些突变会导致脑细胞中许多蛋白质普遍过量生产，但是这种过量生产如何导致自闭症行为一直是个谜。

科学家发现有证据表明，这种蛋白质过度生产的最相关影响，发生在称为小胶质细胞的大脑免疫细胞中。这些细胞通常会随着童年时期大脑的发育而修剪不需要的大脑连接或突触。科学家通过在小鼠中进行研究，确定蛋白质的过量生产会损害小胶质细胞，从而损害其突触修剪功能，但仅限于男性，从而导致自闭症样的社交行为缺陷。

这一发现与长期以来的观察结果相吻合，即男性的自闭症患病率是女性的四到五倍。这也与最近的证据一致，即患有ASD的人的大脑通常比正常人有更多的突触。

研究表明，小胶质细胞受损在自闭症行为的发展中起着关键作用，至少在某些情况下，可能有助于解释男性自闭症患病率的升高。反过来，这表明小胶质细胞可能成为预防或治疗ASD未来药物的良好靶标。

据估计，男性中患ASD的人占2.4％，而女性中占0.5％。他们涉及多种行为障碍，包括社交技能不足、行为重复以及对声音和光线异常敏感。研究表明，这些行为障碍很大程度上是遗传性的，但可能是由单独或联合作用的多种不同基因的异常引起的。迄今为止，已经有超过100种基因突变和变体与ASD相关。

佛罗里达斯克里普斯研究所的神经科学家Baoji Xu博士发现，在早期发育过程中，受损的小胶质细胞（而非其他脑细胞）会在雄性小鼠中产生自闭症行为。

一组与自闭症相关的基因异常（包括基因PTEN，TSC1，TSC2和FMR1的突变）约占ASD病例的3％。这些异常的共同作用是破坏通常调节细胞中蛋白质产生水平的途径，从而使蛋白质产生增加。

研究人员试图确定大脑中是否存在某种特定的细胞类型，可以解释蛋白质产量增加与ASD样行为之间的联系。他们对小鼠进行了工程改造，使其一次只能产生一种细胞类型，这种异常高水平的蛋白质生产因子称为eIF4E。高水平的eIF4E被认为是连接PTEN、TSC1和其他自闭症突变（增加蛋白质产量）的常见事件之一。当小胶质细胞中出现高eIF4E水平时，小鼠的社交行为、认知缺陷和重复行为会出现ASD样异常，但ASD型异常仅在雄性小鼠中发生。当神经元或称为星形胶质细胞的辅助细胞中出现高eIF4E水平时，根本没有看到相同的行为异常。

研究人员检查了受影响的小胶质细胞，寻找这些细胞中蛋白质合成水平升高如何导致类似ASD行为改变的线索。他们发现，在雄性小鼠中，重要的大脑区域（包括内侧前额叶皮层，海马和纹状体）的小胶质细胞明显更大，数量也更多；而在雌性中，这些变化则更为微妙和短暂。

小胶质细胞在大脑发育过程中通常会修剪未使用或不想要的突触。研究人员发现，在小胶质eIF4E升高的雄性ASD样雄性小鼠中，突触比正常人多，这表明自闭症患者中也普遍存在“修剪缺陷”这种模式。

小鼠中受影响的小胶质细胞显示出基因活性模式，表明修剪突触的能力增强。然而，实验还表明，这些细胞缺乏通常的运动性或运动能力，这使其无法执行突触修剪功能。研究人员怀疑，小胶质细胞活力的降低可能是最重要的因素，因此，总的来说，细胞的突触修剪能力受到损害，导致了类似ASD的大脑改变。

现在，研究人员正在跟进研究，以精确地发现为什么蛋白质增加对男性小胶质细胞的影响远大于女性。这一发现可能被证明是自闭症性别差异之谜的重要组成部分，并且可以为自闭症治疗提出新的目标。

参考：

【1】http://www.chinanews.com/life/2017/05-16/8224794.shtml

【2】https://medicalxpress.com/news/2020-04-autism-males-linked-defect-brain.html

【3】Zhi-Xiang Xu et al, Elevated protein synthesis in microglia causes autism-like synaptic and behavioral aberrations, Nature Communications (2020). DOI: 10.1038/s41467-020-15530-3

推荐阅读：抗击疫情，转化医学网内容团队系列报道：