【精华回顾】王向东教授分享临床脂质组学在呼吸系统疾病研究中的应用

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导言：5月21日，中国医师协会临床精准医疗专业委员会和转化医学网举办了精准医学新发展系列在线直播研讨会第一场，共有四位专家在线分享了个性化用药和临床脂质组学。以下是小编对第二位专家王向东教授的授课内容进行的重点内容整理。

临床脂质组学在肺病研究中的应用

王向东 特聘教授

复旦大学附属中山医院

临床医学研究院执行院长

在人体的基本代谢中，表型有很多种，有蛋白也有RNA。同时，也有脂质代谢的产物。为什么要选临床脂质作用作为研究方向呢？王教授考虑了四个因素：最接近表型的指标、最直观地反映健康状况、最直观反映治疗方案效果和最系统地定性和定量动态变化。

代谢产物是机体表型最基本成分

·最接近表型的指标

·最直观地反映健康状况

·最直观反映治疗方案效果

·最系统地定性和定量动态变化

脂质组学实际上经历了一个复杂的过程。从基因组学到表型学的整个的场合中，脂质组学只是反映出一部分。

脂质组学反应从基因组学到表型组学

从DNA到代谢产物，经历了一个非常长的代谢过程。而脂质组学是三大代谢组学中的一种。在人类最有可能紊乱的三大代谢组学中，脂质组学是不可以忽视的。

临床脂质组学是一个新型学科和研究方法

临床脂质组学是脂质组学的延伸，通过定性定量患者细胞、活检、体液的脂质全谱，深入研究脂质成分、信号通路、分子网络和脂质组学与临床蛋白组学、基因组学、表型组学的特异性和功能性联系。

临床脂质组学的新概念

在这个过程中，王教授等发表了一本书，《Lipidomics in Health & Disease》，表明临床脂质组学实际上是一种新型概念，因为它包括了临床医学、信息学、脂质组学，而且更重要的是融合了人工智能的大的数据。

然后，他们继续对此概念进行了深入研究，理解了临床脂质组学不仅仅是一个信息科学，还是一个整合性的生物医学。而且，最关键的一步是如何把脂质组学的信息与临床表型学融合起来，成为临床脂质组学。那么，临床脂质组学也是一个临床跨组学的部分。临床跨组学就是多组学的一个交叉。脂质组学是非常容易被误解的被忘记的。

另外，他们还发表了一篇文章，其中研究了检测脂质组学方法的稳定性。脂质组学所测出的指标是否具备特异性？这些指标有敏感性？能不能敏感到表述机体的反应？对此，他们十分强调在脂质组学中要考虑到疾病有效的数据分析、如何把方法标准化，来符合临床的要求。王教授表示，不是说要让临床去符合脂质组学的需要，也不是说检测了脂质组学就一定要讲出它在临床医学上的意义，而是在临床实践过程中，在检测病人的时候，知道自己的需求，这样去检测临床脂质组学才能更有意义。

王教授等把脂质组学的特征和表现形式在肺癌中的个亚型和肺癌病人体内的表型做了一个系统的研究。然后，他们试图在理解在不同的肿瘤疑似性情况下，临床脂质组学能有什么样的作用。所以，他们写了另一篇文章，其中阐述了脂质组学与实验研究的主题、方法和分析层次上有非常大的关系。这里又强调了临床化组学。在《Cell Biology and Toxicology》杂志上，王教授等阐述了临床化组学，细胞是怎样互相直接交流的，人工智能干细胞对于临床脂质组学有什么意义。

在进入这项研究之前，王教授等受到了同事的启示，就是用脂质组学来研究肝癌细胞的程度、信号的传导和对细胞生长的作用。这篇文章发表在《Cell Biology and Toxicology》上，系统地总结了脂质组学应用到疾病病组，在不同的疾病下，比如说良性的、中度的以及恶性的疾病的脂质组学都是不一样的。这就提供了一个特别重要的信息：脂质组学在疾病中是有差异的。

通过脂质组学深入研究靶向作用

所以选择了一个C16:0来导向。“C”是代表胎源数，只用的是16，“：”后的“0”代表它的二维结构，指代直线。其中，研究了脂质组学的片段在病人中能够可以作为分子诊断的一种成分，或者作为一种治疗成分，为未来的脂质组学提供了更好的潜力。

临床脂质组学在呼吸病研究中现状

·正常与肺病的循环脂质组学成分的差异

·肺癌细胞在体内外脂质组学成分的差异

·早期肺病生物标记的脂质组学成分的差异

·肺病各种亚型的脂质组学成分的差异

王教授给大家介绍了最早最简单的脂质组学的研究——慢阻肺临床脂质组学研究。

慢阻肺临床脂质组学研究

这项研究把慢阻肺的病人和正常人脂质组学两种进行了对比。其中涉及到临床叙述型研究。不论测几个指标，它的概念都叫做叙述型。

肺癌临床脂质组学研究

王教授等有一篇文章，主要有图中三位贡献者。项目的主要负责人先是检测肺癌的临床表型（包含病人的感觉、检测、影像学、病理学以及功能测量学），然后进行脂质组学检测，然后把脂质组学相关的蛋白的基因通过基因组学也测出来，再看这些有什么样的关系。这个实验在临床脂质组学研究的过程中，相对来说是比较多维的、立体的和形象的。

这里，首先检测了脂质的成分，通过脂质的成分看到不同的颜色，不同的颜色表示不同的肺癌表型。脂质分类图中，可看出ps在腺癌中表现极为明显。

这里，王教授等就把具有统计差异的高于两个fold的都认为是筛选的候备。在图中这10个筛选了肺癌特异性脂质、小细胞肺癌特异性脂质、肺鳞癌特异性脂质以及肺腺癌特异性脂质。

慢阻肺临床脂质组学研究

还有这样一项研究，主要由两位研究生做成。她们做的研究就是在原来的基础上，对慢阻肺急性发作肺损伤、急性气道感染、急性肺炎、急性肺栓塞和肺间质病急性感染等肺部疾病进行了多维度的研究，把病人的临床表型学做了一个系统的分析。临床表型已经达到了600，在做研究的过程中也不断地分析。另一方面，她们也看出了临床脂质组学能测多少，目前是3000多中能测500多。最后，不再关注是表型高了还是脂质组学高了，他们关注的是二者之间经过交叉融合了一部分，即相互作用的一个点。

这个是在不同的疾病情况下脂质组学的变化。

这张图左侧是疾病的症状，右侧及下方是脂质代谢的成果。当脂质代谢的产物和每一个症状的表型进行交叉时，就会发现有的症状有的临床表型只有一两个脂质高。一个脂质代表几个表型，这种多元化就说明了疾病的复杂性，同时也说明了临床脂质组学覆盖性更广。

这里指不同的疾病，比如说肺栓塞、肺感染后，每个疾病都有不同的临床表型，可以把它们的脂质片段分析出来。他们在后期的人工智能软件上，举个例子，如图中的B2上，有一些集体的片段和一些胸膜的增厚，这些脂质可以作为胸膜增厚的一个提示。当点胸膜增厚时，系统会自动提示有多少种脂质的片段增加了。所以医生要注意病人在哪些方面的代谢是不是应该给一个考虑，这点就给临床医生多了一个维度去帮助病人治疗病人改善病人的状况。

肺癌临床脂质组学研究

这是王教授的学生张同学作为主导的研究。她做的这项研究在临床脂质组学方面又近了一步。王教授在此回顾，第一个讲的是在临床脂质组学，实际上是把表型学、临床脂质组学和基因组学融入到一起，三者相关。第二个层次就是将不同的表型和脂质片段进行了整合。这不是回归了，也不是相关，它们是实实在在交叉到一起。第三个层次，是在前两个层次的基础上，他们用他们所选的脂质所对的临床表型，分析在分子机制调节上的作用，这就是更深一层的研究了。

然后，王教授等把他们选的靶向片段（C16:0和C18:0）在8种肺癌细胞中作用。C16:0在正常的上皮细胞和A549呈浓度相关性。而且在这里面，H1650时，C18:0变化就非常快。

不同浓度C16:0对A549肺癌细胞增殖、分化、死亡、移动的直接作用

通过这种情况下，他们就把敏感和不敏感的细胞进行基因组检测。在C16:0中，有370多；而C18:0有2000多。

评估脂质分子对靶向基因的持续诱导作用

他们发现，在加入他们选的基因，ACSL5这个基因后，表型明显就增高。

评估脂质分子对靶向基因的持续诱导作用

然后，他们把这个基因去掉，就会发现再给时细胞就不反应了。右下角的图可看出，当把基因敲除后，并无大的影响。

由此，王教授等也明白了，代谢产物中有的看起来是非特异性，但是真正调节的整个过程中，会有很多特异性的蛋白参与进来。

脂质网络和脂质特异性基因网络在呼吸疾病中的动态变化

另外，王教授分享了2016年无意中阐述了一种概念。在谈论脂质的时候，脂质是一个动态的。那么，重要的就是人们如何用网络，像基因网络一样，把它做成脂质网络——脂质与基因的网络、脂质与表型的网络，这样动态地去观察效率就会更高了。

最后，王教授分享了他们将要做的两个课题。

临床脂质组学的机遇和挑战

他们在Cell杂志上也刚刚发表了一篇文章，研究某一个基因在促进代谢的过程当中，如何反映炎性。脂质组学不是单单看表型学，它在更深入的分子机制的研究，在更深入的基因调控过程中也更有作用。

然后，王教授分享了第二个例子：线粒体融合蛋白2（mfn2）通过调节线粒体膜的反转，使整个的脂质代谢受到了改变。线粒体调节是起非常重要的作用，那么线粒体调节下的脂质的变化，是否改变整个临床脂质组学的改变，这还是个问号，还需要他们在未来的时间内一起去努力一起去解决。

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