【Nature子刊】新突破：变胖莫担心，“燃烧”脂肪的分子来了！不需要锻炼和节食

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作者：Lauren

导言：目前，肥胖已经成为全世界大多数国家的一个公共卫生危机，全球已知有6.5亿人口遭受肥胖的困扰，肥胖也被认为是全世界健康和生活质量的头号杀手。FDA此前批准了少数治疗肥胖的药物，但都疗效甚微。最近美国科学家找出一种有效治疗肥胖的化合物，能够降低小鼠体内的脂肪量，有望给肥胖患者提供新的治疗选择。

肥胖会导致一系列危险的健康状况，包括心血管疾病、糖尿病、脂肪肝病和十多种致命的癌症。全球每年用于治疗肥胖和与肥胖相关疾病的支出超过1500亿美元。美国有40%的成人遭受肥胖的困扰，是世界上肥胖人口最多的国家。

美国弗吉尼亚理工大学理学院的化学教授韦伯斯特·桑托斯（Webster Santos）表示，“肥胖是困扰美国的最大的健康问题，对于美国人而言，减肥或节食是很困难的。”尽管目前有少数药物被FDA批准用于治疗肥胖，但服用这些药物的人很少能实现超过10%的体重减轻或长期的体重控制。因此，迫切需要新的、有效的药物来阻止肥胖。

桑托斯和他的同事最近发现了一种小的名为BAM15的线粒体解偶联剂，它可以在不影响食物摄取量和肌肉质量或提高体温的情况下降低小鼠体内的脂肪量。此外，该分子降低了胰岛素的抵抗，且对氧化应激和发炎有有益作用。

该研究在5月14日发表在《自然通讯》（Nature Communications）杂志上，为肥胖症、糖尿病、特别是非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的未来预防和治疗带来了希望。非酒精性脂肪性肝炎是一种脂肪肝脏疾病，其特征是在肝脏有炎症和脂肪的堆积。在接下来的几年中，这种情况有望成为美国肝移植的主要原因。

线粒体通常指被称为细胞的动力源，这一细胞器会生成ATP，ATP是细胞内作为能量流通的分子，能够为身体运动和其他生物过程提供能量，帮助我们的身体正常运转。

为了生成ATP，需要“燃烧”营养物质，并在线粒体内建立一种质子动力（PMF）。PMF是由一个质子梯度产生的，在质子梯度中，内膜外的质子浓度较高，而基质或膜内空间质子浓度较低。每当质子通过一种叫做ATP合酶的酶时，细胞就会产生ATP，这种酶嵌在细胞膜中。因此，营养氧化或营养燃烧与ATP合成是耦合的。

弗兰林生命科学研究所和弗吉尼亚药物发现技术中心的成员桑托斯表示，“降低PMF的任何物质都有可能增加呼吸作用。线粒体解偶联剂是进入线粒体的小分子，可帮助细胞更多地呼吸。线粒体解偶联剂有效地改变了细胞内的新陈代谢，使我们在不做任何运动的情况下燃烧更多的卡路里。”

线粒体解偶联剂绕过ATP合酶把质子传送到基质中，ATP合酶会释放出质子动力。为了重建梯度，质子必须从线粒体基质中导出。因此，细胞开始以高出必要的水平燃烧能量。

了解这些分子可以改变细胞的新陈代谢，研究人员想要确定这种药物达到了预期的目标，而且最重要的是，它是安全的。通过对小鼠模型的一系列研究，研究人员发现BAM15即使是高剂量下也没有毒性，也不会影响大脑的饱食中枢（告知我们的身体我们是饿还是饱）。

在过去，许多降脂肪药物会告诉你的身体停止进食，但结果是，患者出现反弹，吃的更多。在MAM15小鼠模型中的研究中，这些小鼠吃的和对照组的小鼠吃了一样多的食物，但它们的脂肪量确实减少了。

MAM15增加了能量的消耗

早前线粒体解偶联剂的另一个副作用就是体温的升高，研究人员使用直肠探针测量了喂食BAM15的小鼠的体温，他们发现小鼠的体温和喂食前一样，没有变化。

BAM15在不影响瘦肉量或热量摄入的情况下逆转饮食引起的肥胖。

但关于BAM15的半衰期出现了一个问题。在小鼠模型中，药物的半衰期，即药物保持疗效的时间相对较短。对于人类口服给药，最佳半衰期要长的多。

即使BAM15在小鼠模型中有很大潜力，但这种药物并不意味着在人体上会成功，至少不是这个完全同样的分子。

桑托斯表示，“我们基本上是在寻找大致相同类型的分子，但它需要在体内停留更长的时间才能产生效果。我们正在调整化合物的化学结构。到目前为止，我们已经制造了数百个与此相关的分子。”

桑托斯实验室最终的目标是将动物模型中的抗脂肪治疗转移到人类身上非酒精性脂肪肝的治疗。该实验室在动物非酒精性脂肪肝模型中使用了更好的化合物，这些化合物已经被证实在对抗小鼠非酒精性脂肪肝中有效果。

这些药物还需要进行临床测试，期待在不久的将来，BAM15或相关的化合物能够推进临床药物的开发，成为肥胖患者可行的治疗选择。

参考：

【1】https://medicalxpress.com/news/2020-06-drug-fat-molecule-implications-treatment.html

【2】https://www.nature.com/articles/s41467-020-16298-2

【3】https://medicalxpress.com/news/2020-06-bam15-potential-treatment-obesity.html

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