【PNAS】女娃体内长出睾丸组织？一个基因突变竟实现不手术即“变性”！

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作者：竹子

导言：“阴阳人”可不是传说，这是一种病。这类人一生下来就被当成异类，体内同时存在两种性器官组织。科学家们为此进行了研究，发现有种基因的突变影响了睾丸和卵巢的发展，那就是WT1（Wilms'Tumor 1）基因。它若突变，便会导致功能异常，好事都成了“利刃”，会抑制生殖器官的正常发育。可能一开始觉着是个女娃，长着长着就偏“性”了......

性别发育异常（DSD），又名“两性畸形”，一般都是先天性遗传。患者出生时生殖器异常，发病率为1-3‰。可谓是雌雄难辨，万里挑一。男孩女孩的性染色体通常各对应着XY和XX，但具有XX染色体（通常是女性）的人可能具有睾丸组织，而不是卵巢，或者是混合了两者的性腺。

2019年暑假，宁波大学医学院附属医院小儿泌尿外科主任何建华碰到了1岁多的妮妮（化名）。一开始，父母以为妮妮是女孩，再给孩子洗澡时无意间摸到两个两个“蛋蛋”，吓了一跳立马带他去做检查。结果被告知，妮妮是男孩。

近日，英国弗朗西斯·克里克研究所，达喀尔巴斯德研究所（Institut Pasteur）及其临床合作者的研究人员在发表于《美国国家科学院院刊》上的一篇论文中，已经确定了具有女性染色体的人睾丸组织发育的原因。通过分析78位患有“性别发育差异”的儿童的DNA，他们发现9％的突变影响了WT1基因的特定部分，它有着影响睾丸和卵巢的双向功能。早期对WT1基因进行预防，或可阻止人类性别逆转。

研究人员关注的是一部分没有男性生殖器官通常需要的Y染色体基因（SRY）的这种罕见病患者。他们利用人类细胞培养物发现，这些变化干扰了促进男性睾丸或女性卵巢形成之间的微妙平衡。这种失衡抑制了对卵巢发育很重要的蛋白质（β-CATENIN），导致平衡发生转移，有利于睾丸组织的发育。

他们对小鼠进行实验，改变了它们的WT1基因，来模仿人的基因突变。当这种突变被引入具有XX染色体的小鼠中时，这些X染色体通常以雌性发育，它们会形成雄性发育的迹象。

WT1基因对于睾丸的发育非常重要。但同时它在卵巢的发育中也起着至关重要的作用。它具有双重功能，可以制造一种蛋白质，其蛋白质的某些部分有助于男性，而其他蛋白质则有助于女性的发育。即使染色体是雄性或雌性，这两种功能之间的平衡的微小变化也会改变性器官的发育方式。

研究人员表示，通常很难理解这些差异在人体内是如何发展的，因为这些变化发生在发育的早期。到诊断出它们时（通常在出生后很早），研究它们就为时已晚。在小鼠中重建突变使他们有机会证明WT1基因的突变会导致这些差异，并了解它们为何以及如何发生。了解造成性别差异的根本原因，可以使人们更容易发现难以诊断的疾病，并帮助家庭和医生做出更明智的治疗和管理决定。他们将继续研究WT1基因在性发育中的作用，同时考虑到其遗传性，可以在更早期做出一定的预防措施。

参考：

【1】http://news.cnnb.com.cn/system/2019/10/09/030091092.shtml

【2】https://medicalxpress.com/news/2020-06-genetic-difference-sexual-uncovered.html

【3】Caroline Eozenou el al., "Testis formation in XX individuals resulting from novel pathogenic variants in Wilms' tumor 1 (WT1) gene," PNAS (2020). www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1921676117

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