【Nature】抗癌化合物新进展！细胞“熔岩灯”效应会使抗癌药物更有效

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作者：Lauren

导言：药物代谢动力学是指药物的体内过程，研究药物的吸收、分布、代谢和排泄，以及血药浓度随时间变化的规律。人们普遍认为药物会在细胞内均匀地扩散，那对于癌细胞来说，抗癌化合物会集中在癌细胞的精准位置上吗？

医药行业长期存在的一种假定，即当药物分子进入细胞时，它们会均匀地扩散，但生物学家瑞克·杨（Rick Young）表示，“这与事实相去甚远。”

在6月18日发表在《自然》（Nature）杂志上的一项研究中，杨和他在马萨诸塞州剑桥市白头研究所（Whitehead Institute in Cambridge, Massachusetts）的同事表示，抗癌化合物会集中在细胞的精确位置上，这是由于一种叫做相分离的现象，即所有的细胞将它们的内容物分开。

这些结果对小分子疗法的作用、动力学和分布的基本假设提出了挑战。研究人员已经引导了对抗新型冠状病毒药物设计的新策略，并且可能有助于解释为什么那么多在实验室里有效的疗法最终不能治疗人类。

加拿大多伦多儿童医院的细胞生物物理学家乔纳森·迪特列夫（Jonathan Ditlev）表示，“这篇论文有机会重塑我们对药物代谢和药物靶向细胞的理解。”

生物材料有一种建立细胞内部秩序的简单方法，就像熔岩灯中的小水滴或在水中摇过的油一样，蛋白质、DNA和其他细胞成分可以自我组织成被称为凝聚物的液体状水滴，有助于细胞内部的分隔。

研究人员此前已经表明，这种效应发生在自然分子中，但最近的研究显示，合成化合物可以以类似的方式选择性地隔离在液滴中。可以利用这一现象，使某些药物更有效地击中目标，同时限制引起有害副作用的非预期毒性。

迪特列夫表示，“如果我们能开始了解这些冷凝物是如何区分小分子的，我们就可以开发利用现有冷凝物的方法，这样我们就能更好地治疗疾病。”

集群的顺铂

在这项研究中，杨和他的团队跟踪了五种小分子抗癌药物在凝析液、试管实验和培养的人类癌细胞中的动态。他们开始使用顺铂，这是许多化疗方案的基础药物。通过将顺铂与细胞核中已知的凝聚蛋白混合，研究人员发现，顺铂选择性地聚集在一种名为MED1的基因激活蛋白形成的液滴中。

在发现MED1的地方，顺铂分子就会聚集在一起：凝结物内部的药物浓度比外部高出600倍。研究人员发现，MED1主要作用于促癌基因，所以顺铂最终会用其有毒的铂原子靶向同样的DNA——本质上是攻击癌细胞最痛的部位。

这种效果似乎也会影响耐药性。研究小组发现乳腺癌药物他莫西芬也会凝结在MED1凝结物中。但是对他莫西芬有抗药性的癌细胞产生的MED1水平高得多，研究小组发现这导致浓缩物膨胀，稀释药物，削弱其效果。

杨表示，“我们检查过的每一种抗癌药物都发现自己集中在这些相分离的凝聚物中，我不知道有哪个案例可以忽略这一点。”

该小组现在正试图找出药物分子进入凝聚态的原因。怀特海德研究所的肿瘤学家、该研究的合著者艾萨克·克莱恩（Isaac Klein）表示，“如果我们能更多地了解分子的“语法”，那么我们可能就能修改小分子，使它们集中在正确的位置。”

冠状病毒冷凝物

克莱恩和论文的合著者、白头研究所的分子生物学家安·博伊亚（Ann Boija）在过去的两个月里把这项工作的经验应用到抗击SARS-CoV-2的工作中，SARS-CoV-2是一种导致COVID -19的冠状病毒。

在未发表的实验中，他们发现与SARS-CoV-2复制机制有关的三个关键病毒蛋白聚集在一起，形成可以吸收和浓缩药物化合物的凝聚态。

杨表示说“这是我们需要开始筛选的结果，看看小分子是否有能力抑制病毒RNA的复制，以及在复制发生的地方有选择地分裂成浓缩物。”在一项严格的试验中，唯一一种被证明对COVID-19有效果的抗病毒药物是一种名为瑞德西韦的分子，它只提供了有限的好处，杨怀疑这可能是由于药物的分离差造成的。

波士顿Dewpoint Therapeutics公司首席科学官马克·穆尔科（Mark Murcko）表示，从现在起，相分离将成为药物研发的一部分。该公司的目标是开发利用凝结物生物学的药物，通过破坏与疾病有关的凝结物，或通过在细胞中积累特定的凝结物。

但并不是所有人都相信这一点。加州大学伯克利分校的生化学家罗伯特·特健（Robert Tjian）认为，尽管有其他机制可以解释自然分子和合成分子如何在细胞内积聚，但科学家们还是急于将凝聚态与多种生物过程联系起来。他担心像杨这样的论文引发的兴奋感可能会引发对药物的研究，这些药物被设计成进入可能只存在于实验室中的相分离液滴。

参考：https://www.nature.com/articles/d41586-020-01838-z

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