【Nature】重磅！人胰岛类器官成功控制小鼠的Ⅰ型糖尿病

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作者：Lauren

导言：Ⅰ型糖尿病约占儿童期各型糖尿病总数的90%，是危害儿童健康的重大儿科内分泌疾病，我国近年发病率为2/10万~5/10万，5岁以下儿童发病率年平均增速5%~34%，发病呈现低龄化趋势。近日，索尔克研究所的研究人员发现，干细胞中产生的人类胰岛样类器官可逃避免疫攻击，控制小鼠的Ⅰ型糖尿病。

从干细胞中产生胰岛素的胰腺β细胞来替代那些被免疫系统破坏的细胞，是治疗糖尿病的一种很有前途的方法。但要使细胞对葡萄糖的变化做出反应，并在细胞移植后防止免疫攻击，这具有挑战性。

近日，索尔克研究所（Salk Institute）的科学家们已经找到了解决这些问题的潜在方法。索尔克大学的研究人员利用干细胞技术，制造出了第一批能够逃避免疫系统的人类胰岛素分泌胰腺细胞簇，这些“免疫保护”细胞簇一旦移植到体内，无需免疫抑制药物就能控制血糖。

该项研究在8月19日发表在《自然》杂志上，题为“Immune-evasive human islet-like organoids ameliorate diabetes”。

Ⅰ型糖尿病是一种终生疾病，即使使用自动输送胰岛素来调节血糖的设备，也很难控制。从供体组织中移植胰岛（制造胰岛素和其他激素的细胞群）可以治愈疾病，但需要患者终生服用免疫抑制药物，这将带来严重的风险。

在该研究中,研究人员创造出了功能性的3D细胞簇，被称为人类胰岛样类器官（HILOs），在糖尿病小鼠模型中恢复了血糖控制，而不引发免疫排斥反应。

该团队在没有基因操作的情况下成功地保护了HILOs免受免疫系统的伤害。该研究小组指出，如果这种方法作为一种治疗方法获得成功，接受胰岛移植的患者就有可能避免慢性免疫抑制，而慢性免疫抑制会增加危险感染的风险。

索尔克大学的研究人员先前已经发现，增加一种名为ERR-γ的受体的表达，可以给来自人类诱导的多能干细胞（iPSCs）的β样细胞提供足够的能量，使其成熟为功能性细胞，通过产生胰岛素对葡萄糖变化做出反应。

首次用来治疗1型糖尿病的免疫回避细胞

在这项新的研究中，研究人员发现一种名为WNT4的蛋白质能够开启由ERR-γ驱动的β细胞的成熟。通过利用这一途径，他们在模拟人类胰腺的三维环境中构建了成熟细胞，从而产生了HILOs。

为了解决免疫排斥（包括自身免疫反应）这一复杂问题，研究小组借鉴了一种流行的癌症免疫疗法。正常的组织移植需要终身免疫抑制治疗，以保护组织免受免疫系统的攻击；然而，这些疗法也会增加感染的风险。受癌症免疫治疗药物成功的启发，该团队最初发现检查点蛋白PD-L1可以保护移植细胞。

在健康的胰岛细胞中，细胞亚群被发现表达了PD-L1，这是一种已知的能抑制免疫反应的检查点。为了研究PD-L1的表达是否能保护HILOs免受免疫排斥，该团队生成了两种类型的HILOs。

索尔克研究人员开发了一种方法，通过重复短时间暴露于蛋白质干扰素γ蛋白来诱导HILOs中的PD-L1。研究小组报告说，当这些HILOs移植到具有健康免疫系统的糖尿病小鼠体内时，这些HILOs降低了超过40天以上的葡萄糖水平，而缺乏干扰素γ治疗的细胞的疗效却下降了。

长期以来，科学家一直在寻找治疗糖尿病的胰岛移植中克服免疫排斥的方法。来自乔治亚理工大学、路易斯维尔大学和密歇根大学的一个团队设计了一种含有蛋白质Fas配体的水凝胶，他们证明这种配体可以“教育”免疫细胞接受外来的胰岛。

缺乏高质量的胰岛捐赠者也促使人们努力使用干细胞来产生细胞。Sigilon Therapeutics正在与糖尿病巨头礼来公司（Eli Lilly）合作，专注于开发基于诱导多能干细胞（iPSCs）的胶囊细胞疗法。马萨诸塞州生物技术公司（Massachusetts biotech）最近在B轮融资中筹集了8000万美元。

接下来，索尔克大学的研究人员计划在开始临床试验之前，在小鼠身上对移植的HILOs进行更长时间的测试，以确认其效果和安全性。该研究的合著者迈克尔·唐斯（Michael Downes）在一份声明中表示，“这是首个表明不需要基因操作就能保护HILOs不受免疫系统伤害的研究，如果我们能够开发出一种治疗方法，患者将不需要服用免疫抑制药物。”

在这个系统进入临床试验之前，还需要做更多的研究。移植的器官还需要在老鼠身上进行更长时间的测试，以确定它们的效果是否持久。还需要做更多的工作来确保它们在人类身上也能安全使用。

参考：

【1】https://www.fiercebiotech.com/research/transplantation-immune-evading-cells-pd-l1-expression-control-diabetes-mice  

【2】https://www.nature.com/articles/s41586-020-2631-z 

【3】https://medicalxpress.com/news/2020-08-immune-evading-cells-diabetes.html

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