【Nature子刊】新突破：大脑单次注射一种蛋白就可缓解2型糖尿病

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作者：Lauren

导言：根据国际糖尿病联盟（IDF）2017年统计数据显示：全球糖尿病成人患者约有4.25亿，全球20-79岁女性的糖尿病患病率约为8.4%，男性患病率约为9.1%。预计到2045年，糖尿病患者可能达到6.29亿。最近，发表在《自然通讯》和《自然代谢》上的两项相关研究有了新突破，向大脑单次注射一种蛋白就可缓解啮齿动物的2型糖尿病。

在患有2型糖尿病的啮齿类动物中，一次外科手术注射一种叫做成纤维细胞生长因子1的蛋白质可以使血糖水平在数周或数月内恢复正常。然而，对于这种生长因子是如何在大脑中产生这种持久的益处，人们还尚不明确。

搞清楚这是如何发生的可能会导致更有效的糖尿病治疗，利用大脑固有的潜力来改善病情。

华盛顿大学医学院（University of Washington School of medicine）教授、华盛顿大学糖尿病医学研究所（UW medicine Diabetes Institute）联席主任迈克尔·施瓦茨（Michael Schwartz）博士说：“直到最近，人们还没有认识到大脑使糖尿病动物血糖水平升高正常化的能力。通过研究一种叫做成纤维细胞生长因子1的大脑肽在下丘脑诱导的细胞和分子反应，我们的国际团队的最新发现为更全面地了解这种效应是如何实现的指明了道路。

2型糖尿病与肥胖密切相关，也会导致严重的健康问题，包括心脏病、视力丧失、肾衰竭、痴呆、难以治愈的感染和神经损伤。它也增加了需要截肢的风险。控制血糖水平可以预防这些问题，但通常很难做到，这已经成为糖尿病患者持续的斗争目标。

在9月7日在线发表在《自然通讯》和《自然代谢》的两篇相关论文中，国际研究小组描述了大脑对成纤维细胞生长因子1的复杂生物学反应。第一个团队描述了强大的细胞反应，这些反应似乎可以保护大脑信号通路，而这些通路对控制血糖至关重要。

另一个团队，包括一些相同的研究人员，发现了被称为“周围神经网络”的细胞外基质组件，它将参与血糖控制的神经元群缠绕在一起。研究人员了解到，成纤维细胞生长因子1可以修复因糖尿病而损伤的神经网络。这种反应是维持糖尿病缓解所必需的。

该国际科学家小组首先详细描述了位于下丘脑的不同脑细胞类型的成纤维细胞生长因子1处理诱导的基因表达变化。大脑的这个小区域调节身体的许多功能，包括血糖水平、饥饿、食物摄入、能量消耗和储存。

科学家们发现，神经胶质细胞不仅能提供结构支持，还能帮助组织和调节神经回路活动，其反应比神经元更为强烈。

研究人员还观察到，星形胶质细胞和神经元亚群之间的相互作用增强，这些神经元亚群产生与agouti相关的蛋白质（称为Agrp神经元）。星形胶质细胞是丰富的星形胶质细胞，滋养神经元并支持其电传输。Agrp神经元是黑素皮质素信号系统的重要组成部分，黑素皮质素是控制进食、体重和血糖的重要脑回路。

众所周知，Agrp神经元的过度激活会抑制黑素皮质激素的信号传导。这种效应与人类和啮齿动物的糖尿病发展有关。研究人员指出，在将成纤维细胞生长因子1注射到大脑后，禁止黑素皮质激素信号的传递，可以防止糖尿病的持续缓解。

发表在《自然代谢》杂志上的这篇论文研究了被科学家称为“以前未被认识的参与者”的结构，即成纤维细胞生长因子诱导糖尿病缓解的机制。这些是包含下丘脑血糖调节神经元的神经周网，包括Agrp神经元。

研究小组指出，在糖尿病脂肪大鼠2型糖尿病模型中，与正常血糖水平的大鼠相比，下丘脑中这些网状物稀少，但在大脑的其他部分，网状物是正常的。

在大脑中注射成纤维细胞生长因子1后，神经周围网的损失迅速逆转。纤维母细胞生长因子1通过酶消化去除网状体，阻碍了其改善糖尿病的能力。相比之下，完整的神经周网并不需要成纤维细胞生长因子1来影响食物摄入。

这些发现确定神经周网是由成纤维细胞生长因子1的作用引起的糖尿病持续缓解的关键目标。研究人员推测，也许这些网状结构有助于抑制Agrp神经元的活动，从而增强黑素皮质素的信号传导。

研究人员计划继续努力弥合细胞（和细胞外）对成纤维细胞生长因子1的反应与血糖水平正常化之间的差距，以实现糖尿病患者的持续缓解。

参考：

【1】https://medicalxpress.com/news/2020-09-brain-diabetes-remission-rodents.html

【2】https://www.nature.com/articles/s42255-020-00275-6

【3】https://www.nature.com/articles/s41467-020-17720-5

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