【Science】SARS-CoV-2来源真相大白？在老挝蝙蝠中发现了迄今为止和新冠病毒最接近的冠状病毒，匹配度达96.8%！

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作者：Daisy

导读：9月29日，研究人员在《Science》上针对科学家在老挝蝙蝠中发现的SARS-CoV-2的近亲——它们比任何已知病毒都更类似于SARS-CoV-2，接近度达96.8%，讨论了这一线索可能有助于确定SARS-CoV-2起源。科学家在老挝分离出的蝙蝠冠状病毒中，没有一种在刺突蛋白中含有大流行病毒的标志性成分——弗林蛋白酶裂解位点。可能是由于蝙蝠的采样不足，或者是在中间动物宿主的传播链中获得了裂解位点，也可能是在人群中。总之，新发现的病毒是迄今为止最接近新冠病毒祖先的冠状病毒，它们可能在本质上构成未来直接向人类传播冠状病毒的风险，任何与这种病毒的起源有关的东西都将被仔细研究。

当SARS-CoV-2在2020年初被发现时，一些研究人员最初怀疑它可能是在实验室中被设计出来的，并意外逃逸，部分原因是病毒表面蛋白质的一个区域与人类细胞受体紧密相连，具有不可思议的契合性。“这看起来有点奇怪，对吧？”悉尼大学进化生物学家Edward Holmes说，“人们说，也许这是在实验室里选出来的。”

然而，Holmes 说，从生活在老挝石灰岩洞穴中的蝙蝠身上发现了三种冠状病毒，这大大增加了现有证据的份量，即该病毒不是由基因改造的。这三种病毒于9月17日在Research Square的一份预印本中报道，它们是迄今发现的SARS-CoV-2最接近的病毒，也是在该关键区域首次发现的几乎相同的病毒。新加坡杜克国立医学院蝙蝠冠状病毒研究人员王林发说：“SARS-CoV-2的核心功能部分是天然来源的。这已经证明了。”

一些科学家说，这一发现并没有说明所谓的“实验室泄漏”情况，所谓“实验室泄漏”场景，是指一种自然的、未经改变的病毒首先感染了从事野外或实验室工作的人。数据科学家、一个名为DRASTIC的互联网组织的成员Gilles Demaneuf表示，老挝的发现根本没有改变什么。该组织为实验室起源假说辩护，认为这些攻击是不合理的。

在进化的过程中，几十年来，科学家们将这些蝙蝠病毒分离出来，称之为BANAL病毒，因为研究人员在SARS-CoV-2的蝙蝠肛门拭子中发现了这些病毒，因此新病毒不可能引发大流行。但这项研究进一步扩展了SARS-CoV-2的系谱，并提出了关于它是如何产生的新问题。王林发提醒说：“这些BANAL病毒很可能对人类自身构成威胁。这种病毒可能是SARS-CoV-3。”

在这项研究中，来自老挝国立大学的一组研究人员与来自Laos研究所的巴斯德研究所的同事们合作，从四个不同的地点采集了645只蝙蝠。在福昂区的喀斯特地带，他们发现了三种不同种类的马蹄形蝙蝠，它们感染了与SARS-CoV-2基因序列相同的病毒，高达96.8%，并将其命名为BANAL-52、BANAL-103和BANAL-236。

9月29日，研究人员在《Science》上发表了一篇题为“Close cousins of SARS-CoV-2 found in a cave in Laos yield new clues about pandemic’s origins”的文章，研究在老挝的一个洞穴中发现的SARS-CoV-2的近亲为大流行的起源提供了新的线索。

doi: 10.1126/science.acx9257

最近的先前分离物RaTG13来自另一种蝙蝠物种，R.sinicus，生活在中国云南省墨江的一个洞穴中。其与SARS-CoV-2的相似性为96.2%，仅略低于BANAL病毒，但其数量掩盖了新分离株与RaTG13之间的深刻区别。

SARS-CoV-2利用其表面刺突蛋白与称为血管紧张素转换酶2（ACE2）的人类细胞受体对接并引发感染。尖峰顶端的一小部分称为受体结合域（RBD），在这一过程中起主导作用。与RaTG13上的RBD相比，BANAL的RBD序列与SARS-CoV-2上的RBD序列更接近。更重要的是，BANAL-236（一种在培养基中生长的分离物）的结晶学，一项艰难的实验室壮举表明其结构与SARS-CoV-2的RBD相同。在试管研究中，BANAL-236很容易感染具有人类ACE2受体的细胞。该项目的首席研究员、巴斯德研究所的病毒学家Marc Eloit说:“当我们看到RBD与SARS-CoV-2非常接近时，这非常令人兴奋。”

这些BANAL分离株加入了与SARS-CoV-2相关的蝙蝠冠状病毒的行列，这些病毒也在柬埔寨、泰国和日本被发现。所有都是犀牛或马蹄形蝙蝠，它们不会迁移很远，但通常会感染其他共栖物种。Eloit和其他研究人员认为，这使得冠状病毒能够在东南亚国家和中国四处跳跃。Holmes 说：“这告诉我们……它们在中国南部和东南亚的犀牛身上非常常见。”

与SARS-CoV-2的所有近亲一样，这些BANAL分离株缺少一种被称为furin裂解位点的大流行病毒的标志性成分。

在远离SARS-CoV-2家谱的蝙蝠冠状病毒中发现了furin裂解位点。但是冠状病毒不需要furin裂解位点就能使动物患病。Eloit的团队计划将BANAL-236植入“人化”小鼠和猴子体内，以观察它是否能引起疾病，这将为它是否对人类构成威胁提供线索。Eloit指出，这项研究将由接种疫苗的研究人员在严格的生物安全规则下进行。这项研究还可能表明，BANAL的分离株没有致病性，在这种情况下，考虑到SARS-CoV-2的相似性，这种新病毒甚至可能保护人们免受SARS-CoV-2的感染。Eloit说：“这要么像SARS-CoV-3，要么像免费的活疫苗。”

但是，在BANAL-236和其他SARS-CoV-2近亲中，furin裂解位点的缺失提出了一个问题，即大流行病毒的祖先是如何以及何时发现其位点的。王林发和其他许多研究人员认为，当它与其他更遥远的冠状病毒交换遗传物质时，这种情况可能已经发生，而这些冠状病毒确实有一个furin裂解位点。重组发生在蝙蝠身上的频率很高。

其他人则认为，更有可能的是，重组发生在一些其他动物物种身上，这些动物物种同时感染了蝙蝠冠状病毒和另一种具有furin裂解位点的病毒，这可能包括从犬科动物、啮齿动物到猫科动物的任何动物。Holmes说：“我怀疑它是否直接从蝙蝠传播到人类，因为这种情况很少发生。”Eloit表示：“这也可能发生在人类身上。另外四种冠状病毒在人体内传播，它们都会引起轻微的疾病，有些还具有furin裂解位点。”

furin裂解位点也可能在没有重组的情况下出现。Eloit说：“这种病毒在人类中复制得非常快，特别是在他们没有任何先前的免疫力的情况下，并且积累了大量突变，可能产生一个furin位点。”当病毒累积这些突变时，它可能会在人与人之间“无声地传播”，让它有时间从农村地区转移到中国武汉，而武汉在2020年初爆发了大流行。他说：“我非常有兴趣在疫情爆发前在武汉找到任何有关血清学筛查的数据。”

老挝的收获让人更加奇怪，本月也有报道称，在邻国中国进行的一次类似但规模大得多的SARS-CoV-2亲属搜捕行动，结果却一无所获。

中国医学科学院和北京协和医学院的吴志强及其同事于9月20日发表了这项研究，在2016年至2021年间在中国703个地点采集的13064只蝙蝠中未发现SARS-CoV-2相关病毒。研究人员得出结论，SARS-CoV-2相关病毒“可能不会在中国蝙蝠中活跃传播”。

这项研究的规模和地理范围给科学家留下了深刻的印象，事实上，在大流行期间，很少有蝙蝠冠状病毒研究来自中国。王林发说：“我认为这是积极的，因为他们告诉你他们在做什么。”但他怀疑取样偏差可以解释为什么研究人员没有发现任何SARS-CoV-2相关病毒。一次对一个地点的访问通常不会产生任何有趣的分离物。如果你去一个洞穴10次，你会幸运地得到一个。

Holmes对这项研究“非常怀疑”，特别是因为他自己的研究小组和其他人报告说，在新研究抽样的一些地点发现了与SARS-CoV-2（包括RaTG13）相关的病毒。“很难知道中国发生了什么，任何与这种病毒的起源有关的东西都将被仔细审查。不清楚我们可以看到什么。”

参考资料：

https://www.science.org/content/article/close-cousins-sars-cov-2-found-cave-laos-yield-new-clues-about-pandemic-s-origins

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

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