【Science】华盛顿大学最新研究揭示操纵肠道菌群能够减少阿尔茨海默病的神经变性！
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作者：Mia
导读：越来越多的证据表明，通常生活在我们肠道中的数万亿微生物，即所谓的肠道菌群，对我们的身体功能有着深远的影响。这种微生物群落的成员能够产生维生素，帮助我们消化食物，防止有害细菌的过度生长，调节免疫系统等。圣路易斯华盛顿大学医学院的一项新研究发现，肠道菌群对我们的大脑健康也起着关键作用。
今日，圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员在Science上发表了一项题为“ApoE isoform– and microbiota-dependent progression of neurodegeneration in a mouse model of tauopathy”的研究。这项在小鼠身上进行的研究发现，肠道细菌——部分是通过产生短链脂肪酸等化合物，会影响全身免疫细胞的行为，包括大脑中可能损害脑组织并在阿尔茨海默病等情况下加剧神经变性的细胞。
DOI: 10.1126/science.add1236
研究背景
01
阿尔茨海默病(AD)的特征是淀粉样蛋白β (Aβ)斑块的早期沉积，随后是病理性tau积聚。虽然Aβ是AD发病的必要因素，但其自身的积累对于神经退行性变和认知能力下降是不够的。相比之下，病理性tau积累与AD和原发性tau病的神经退行性变和认知能力下降密切相关。越来越多的证据表明，阿尔茨海默病患者的肠道菌群与健康人不同。但目前尚不清楚这些差异是疾病的原因还是结果， 或两者兼而有之 ，以及改变菌群可能会对疾病进程产生什么影响。
迄今为止，动物研究主要集中在肠道菌群的改变如何影响Aβ病理，而不是tau病和神经退行性变。此外，最近的研究表明，载脂蛋白E (ApoE)亚型强烈影响AD风险并调节tau介导的神经退行性变，对肠道菌群有不同的影响。因此，有必要进一步研究肠道菌群对tau蛋白病和神经退行性变的影响。
肠道菌群影响tau介导的神经变性
02
研究人员改变了易患阿尔茨海默氏症样脑损伤和认知障碍的小鼠的肠道微生物组。这些小鼠经过基因改造，表达一种突变形式的人脑蛋白质tau，这种蛋白质在9个月大时积累并导致神经元损伤和大脑萎缩。它们还携带了人类载脂蛋白E基因（APOE）的变体，这是阿尔茨海默病的主要遗传风险因素。携带一个 APOE4 基因变体副本的人比携带更常见的APOE3变体的人患这种疾病的可能性高3到4倍。
研究人员分别评估了这些小鼠在无菌（GF）条件下饲养和生命早期使用短期抗生素（ABX）治疗的情况。当这种转基因小鼠从出生起就在无菌条件下饲养时，它们未获得肠道菌群，随后到40周龄时，与拥有正常菌群的小鼠相比，它们的大脑受损要小得多。
当这些小鼠在正常的非无菌条件下饲养时，它们发育出了正常的菌群。然而，在两周龄时服用一个疗程的抗生素，它们菌群中的细菌组成被永久的改变了。对于雄性小鼠，在40周龄时的脑损伤减少了，但雌性小鼠的神经变性没有显著变化。此外，在携带APOE3变体的雄性小鼠中，菌群发生改变所带来的保护作用比在携带高风险APOE4变体的雄性小鼠中更为明显。
进一步星形胶质细胞和微胶质细胞的形态学和转录组分析显示，肠道菌群的操纵促使胶质细胞进入一种更类似稳态的状态，这表明肠道菌群强烈影响神经炎症和tau介导的神经退行性变。微生物组和代谢物分析表明，微生物产生的短链脂肪酸(SCFAs)是神经炎症-神经退行性变轴的介质。研究人员向携带APOE4变体的小鼠补充SCFAs，导致了更多的反应性神经胶质形态和基因表达以及p-tau病理增加。
研究意义
03
这项研究可能为菌群如何影响tau介导的神经变性提供重要的见解，并建议改变肠道微生物的疗法可能会影响神经退行性疾病的发作或进展。
这项研究的资深作者David M. Holtzman博士提出，对于那些基因上注定会患上神经退行性疾病的老鼠，在动物开始出现损伤迹象之前操纵微生物组，或许有可能减缓或预防神经退行性疾病。这相当于一个中年晚期的人，在他的认知能力仍然正常但处于受损边缘时就开始进行治疗。如果能在神经退行性变开始明显之前，在这类遗传致敏的成年动物模型上开始治疗，并证明它是有效的，那么便可以在人类身上进一步测试。
参考资料：
https://www.eurekalert.org/news-releases/976371
https://www.science.org/doi/10.1126/science.add1236
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
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