循此苦旅，以达天际

我一直不知道如何以最简洁的语句向从未接触过循证医学的人说明这一理念，直到我看到这句拉丁谚语——

循此苦旅，以达天际。Per Aspera Ad Astra

医学的历史确实堪称苦旅，为了抵御疾病的侵害，人类曾在黑暗中摸索了数千年的时间，但直到理性医学占了上风，科学之光已降临医学世界之后，治疗领域仍然充斥着大量无效甚至有害的治疗，究其原因，乃是因为人们长期未能掌握评价疗效的科学方法。

无论是主流医学领域还是江湖郎中，他们提供的疗法背后都有为数甚多的支持者，那么谁是对的，谁是错的，谁是有效的，谁是骗子，又怎能说得清呢？

这反映了人类思维的局限，即使在今天，也仍然有很多现代人对医学有诸多误解，尤其是对疗效判定标准和疾病归因等问题误会最深。

典型体现在疗效方面相信轶事传说和亲身体验，病因推断方面媒体听风就是雨而大量受众就非常轻易地被牵着鼻子走，造成很多不必要的狂喜和焦虑，这也就无怪乎古人迟迟走不出那医学的重重迷雾了。

时间虽然只是一条线，但医学的发展路线却是多线程的，它不只是从神秘主义到理性思维，也不只是从宏观到微观，经常被当代人忽略的还有方法论的进步。

因为缺少正确的方法，人们无法给疾病归因，因为缺少正确的方法，人们无法准确评价疗效。

因此，医学的历史就不只是疾病的历史和人的历史，也应该是方法论的历史。

对于医学进步最大的推动作用，我认为是观察和试验，但最初人们对动物试验的迷信却让人类走过很长的一段弯路，比如盖伦将动物解剖得到的结论直接平移到人体，误导了医学界上千年。

阿拉伯医师阿维森纳（980-1037）曾提出，基于动物试验得出的结论，并不能直接证实某药物在人身上的效果，要证实药物的效果，须在人体做试验。

有学者认为阿维森纳的医学思想后来很可能通过丝绸之路传到了中国。中国宋代有一本《本草图经》曾记载过一次很有意思的对照试验：

相传欲试上党人参者，当使二人同走，一与人参含之，一不与，度走三五里许，其不含人参者，必大喘，含者气息自如者，其人参乃真也。

虽然这一对照试验在今天看来非常粗糙，但倘若这样通过实践检验理论积累证据的方法能够在医界普及，也许中国古代医学的发展就是另外一个方向了。

一般认为循证医学的萌芽或者说最早具有科学价值的对照试验，是18世纪关于坏血病的治疗试验。关于这个故事我曾经写过一篇长文，各位请移步观瞧：

在这一开创性的对照试验之前，人们既不知道坏血病的确切成因，也不知道治疗方法，在当时 18 世纪的西医系统，流行用「瘴气理论」来解释这类疾病，医生们认为身体与环境必须保持和谐才能维护健康，而疾病来自身体的腐败。

因此，当时的人们往往在病人身上加以污名，认为是病人的道德败坏和堕落，才导致他们得了这种腐败病。

至于治疗方法，更是五花八门各说各的理，令人莫衷一是。

所以这一试验同时揭示了病因（缺少柠檬和柑橘的摄入）也指明了治疗方法（予补充柠檬和柑橘），但大部分医学研究都不能毕其功于一役，揭示病因与找到治疗方法通常也不是一回事，至于医学界最终发现维生素C的过程就又是另外一个故事了。

1781 年，第一个单盲临床试验——动物磁疗试验，揭穿了动物磁疗的骗局。

当时德国有一位叫安东·梅斯梅尔（Franz Anton Mesmer）的医生，提出了一种催眠术或者称为动物磁疗的方法，宣称可以治疗各种各样的疾病。

为验证动物磁疗的疗效，由 BenjaminFranklin 牵头的委员会调查动物磁疗是否有效。委员会做测试时要求接受动物磁疗的受试者蒙住眼睛，试验过程中告诉患者他们是否正在接受动物磁疗，但可能被告诉是否接受磁疗的信息与事实相反。

结果，受试者只有当被告知他们正在接受治疗，时才会感觉到「动物磁力」，这说明所谓「动物磁疗」的效果，只是心理暗示的作用。

可惜，直到200年以后，在中国还刮起一阵令全民癫狂的气功热，殊不知，早就有一个非常简单的试验就能戳穿那些大师了，200年的时间很长，长到可以繁衍几代人，200年的时间又很短，短得让很多人醒不过来。（大家可能很难相信，气功疗法，带功报告曾堂而皇之地出现在医学教材之上）

我们如今所说的盲法试验，并不是字面意义上的将受试者的眼睛给蒙上，而是让受试者不知道自己吃的药是真正的药物还是安慰剂，盲法是医学试验的重要进步，但对于有些极端的观察指标（比如死亡率）来说，仅用对照也足够了。

1816年，Alexander Hamilton描述过一项大型对照试验，受试对象为336名士兵，采用交替分组的方法分为放血治疗组（112人）和非放血治疗组（224人），结果，放血治疗组35名士兵死亡，而非放血治疗组仅6名死亡。

关于放血疗法的兴衰，应该有很多人写过了，各位可以找来看看，这种流行了数千年的疗法其实至今也遗存于个别国家和地区，我在给《手术两百年》写文本的时候，曾跟导演组重点讲了放血疗法的部分一定要展示，于是她们就在印度拍到了想要的画面。

但死亡毕竟是比较特殊的结局，很多疾病并不会产生致死性的结果，对这类疾病的治疗目标也仅在于缓解症状，对这类治疗的评价，盲法以及安慰剂就很重要了。

JohnHaygarth 于1801 年首次报告了“安慰剂”对照的试验结果。

当时常用的一种治疗疾病的方法是将金属棍放在身体上，认为人体可以通过接受金属电磁的影响而缓解症状。Haygarth 在第一天给 5 位病人使用木头仿造的金属棍治疗，发现四个人病情缓解，第二天使用真正的金属棍进行治疗得到相同的结果，也是 4 个人报告了病情的缓解，试验证明了金属棍对病情没有任何作用 。

尽管他没有明确提出安慰剂效应的概念，但显然他已经有了与现代安慰剂效应相似的观点。

若干年前，中国国内曾流行过一种挂脖子上的金属圈（钛还是什么玩意儿来着），宣称能治疗颈椎病，我身边的熟人我曾见一年轻的骨科博士戴过也曾见一临近退休的科主任戴过，这种二百年前人家玩剩下的骗局，只要没有管理部门的强势禁止，它们总会借尸还魂，关键是人类好像完全不长记性。

也许大部分人都学不会吃一堑长一智，而总是会带着思维的 bug 循环上当，一次次从屎窝窝里爬出来再一次次跳进尿窝窝。

现代医学为什么不承认安慰剂效应也算有效？因为这玩意儿它时灵时不灵，没有稳定性可重复性也差，也是因为真正有效的药物或疗法非常难以发现，所以就更加不能宽容各种骗局。

只不过，即使是当真有效的药物，往往也不会100%有效，倘若有这么显著的效果，那也根本不需要设计试验来验证了。

比如用刀把人的脑袋砍下来，人就会死，这个结论你还需要统计学的方法检验么？

19世纪90年代血清疗法为治疗白喉带来了希望，但也存在争议，因为血清治疗本身也有一定的副作用，那么应用血清疗法治疗白喉究竟是否值得推广呢？

1898年，丹麦医师Fibig发表了血清治疗白喉的半随机对照试验，结果，血清治疗组239人8人死亡，而对照组245人30人死亡，经统计学检验（统计学的原理如何讲清楚，我还没有想好，其实很多临床医生都是懵的，总之，不是简单的比大小，我写过一篇《护士被控连环谋杀 7 名患儿，她要如何脱罪？》，大家可以先看着玩），表明赞同血清疗法。

1948年在英国医学研究理事会领导下开展了世界上第一个临床随机对照试验（randomizedcontrolled trial,RCT），旨在验证链霉素是否对肺结核有效。

该试验研究对象为经细菌学检查确诊的急性进展性双侧肺结核患者共107 例，随机分为 2 组，试验组 55 例接受链霉素治疗加卧床休养的方案，对照组 52 例只卧床休养。

研究结果提示：随访 6 个月后，链霉素组病死率（7%）低于卧床休息组（27%）；链霉素组患者临床症状、影像学检查改善率以及结核杆菌阴转率均高于卧床休息组。本试验结果证明链霉素治疗结核病有效。

在这个试验中，我们注意到试验对象是经细菌学检查确诊的肺结核病人，为什么要强调这一点呢，因为很多民间的传说和轶事都是在确诊阶段就存疑的，所谓大师治愈了绝症，很有可能病人原本就命不该绝。

比如说在1921年的鼠疫流行期间，哈尔滨有一位中医研究会的副会长声称能治愈鼠疫，组织12位中医成立了一家中医鼠疫医院，向伍连德要求送去部分鼠疫的病人给他们医治。

伍连德虽然被这位中医的勇气所感动，但也为他的无知而悲哀，碍于当时的道尹张寿增的面子，只得在4月1日到4日先后送去了10位确诊的鼠疫病人交给他们诊治，结果4月5日就收到他们的来信，央求不要再送了，之前的10位已经都死了。

我相信这位副会长最初是真的相信自己能够治愈鼠疫的，很可能也确实有「成功」的经验，造成这种误会的原因就在于，他极可能把一些原本并非鼠疫的发热病人误诊为鼠疫了，诊断首先就错了，治愈也就没有意义。

只可惜他本人入戏太深，当真以为即拥有了自己事实上并不具备的本领。最后，这位副会长也不幸染病而死，他的妻子因害怕被隔离，直接把他的尸体扔到大街上了。

虽然许多医生能够认识到缺乏证据的治疗会给病人带来伤害，但在20世纪上半叶，医生们还是经常将仅在动物试验中得到的结论直接用于病人，一个典型的例子就是冰冻疗法治疗消化道出血，1969年，Ruffin的一项双盲RCT证实了冰冻疗法对于十二指肠溃疡引起的出血是无效的。

随机对照试验的出现是临床医学研究的里程碑，也是循证医学证据的主要来源。但不要认为只有随机对照试验才是循证医学。

从治疗的角度来说，循证医学的核心思想是医务人员将最佳证据结合自身经验在尊重患者意愿的情况下做出事实上对患者最有利的医疗决策，而不是唯证据论。

举例来说患者 A 罹患肿瘤 B 最佳治疗方案是手术 C ，但你作为治疗者手术 C这个术式你根本不会，或者说患者A根本承担不起手术C的治疗费用，那么这个最佳证据 C，对你来说又有什么用呢？

从研究者的角度来说，一方面不能将RCT视为唯一的证据来源，另一方面不能单纯地为了研究病因就做出明显违背医学伦理的试验设计，根据医学伦理，任何药物的毒性临床研究，如在已经完成的「回顾性研究」和「动物实验」中都明确发现了毒性，那绝对不能在人体活体重复毒性实验。

但上世纪九十年代国内就有一位张某某在已有的回顾性研究和动物试验都提示马兜铃酸对肾的毒性的情况下，仍然做了人体试验，果然确认了这类药物的肾毒性。

可我们真的需要这样的循证医学试验么？

囿于篇幅，本文不可能将每一种研究方法的历史脉络都罗列清楚，除前瞻性的RCT研究而外，病例对照研究（回顾性调查），队列研究（发病率调查）只要设计合理控制偏倚，仍然可以得出高质量的证据或结论。

最后，对于初涉循证医学概念的朋友们来说，千万不要被种种挂羊头卖狗肉的新名词绕晕，比如有些治疗者打着个体化治疗的幌子，拒绝严格的循证医学的验证，他们常见的诡辩理由是，每个人都是不同的，千人千方，具体到个人的治疗是无法重复的，这属于精准医学……

这就是典型的拉大旗做虎皮。

精准医学虽然算是个新名词，但绝对不是什么新理念，也不是对循证医学的超越。

因为医学一直都在追求精准，如前所述，没有任何一种治疗方法的有效率是100%，医学追求精准的过程，简而言之就是寻找最佳适应症的过程。

典型的例子是三氧化二砷治疗白血病，虽然早在一百多年前国外就有相关探索，但始终效果不佳，直到哈医大一院摸索出一套哈尔滨方案，并将这一方案的适应症精准地定位于急性早幼粒细胞白血病，才极大地改善了这一白血病分型的治疗效果。

当时并没有精准医学这个说法，可是倘若没有研究者对精准的追求，仅以这个方案不加区分地应用于所有类型的白血病，那么且不说只可能有恰好属于急性早幼粒细胞白血病的患者侥幸获益，其余的病人则不得不被动承受砷剂带来的严重的副作用，这就很难评价三氧化二砷于医疗界究竟是福是祸了。

简单来说，精准医学也仍然是群体水平上的精准，只不过这个亚群对某种疗法更敏感，获益更大而风险更小，寻找这个精准人群的过程，其实就是寻找最佳临床证据的过程，这恰恰是循证医学思维在医疗实践中的具体体现。

至于如何实现精准，也并不见得一定要通过听起来就很精准的基因测序（目前也仅有2%～6%的癌症患者测出有靶向治疗药物的基因突变），条条大路通罗马，只要方法得当，即使最传统最基础的研究方法，也有可能让昔日的疗法适应症更准确，焕发勃勃生机。

还有转化医学这种破概念，我看着就想吐，就不具体说了，所有的科学研究都可能涉及到转化为具体利益的问题，基础医学与临床医学本来就有着千丝万缕的联系，在医学之前加上转化二字，不是吃撑了，就是居心叵测，时常把这个名词挂在嘴边上的，基本没有好人。凭空生造概念，只会把简单问题复杂化，于现实世界毫无益处。

所以循证医学仍然是现代医学最理想的实践形式。

如果真有那种具体到每一个人的不可重复的所谓精准医学，我只能说这属于玄学和骗子了。但人类世界并非仅由理性推动，即使循证医学事实上符合全人类的终极利益，但大部分人都是唯利是图鼠目寸光的，他们会在欲望的驱使下做出种种最终害人害己的选择。

我们必须要认识到，自古以来，医学就不仅和人类的痛苦相关，也和治疗者、研究人员以及商业机构的人性弱点密切相关。

因此，且莫说很多领域的治疗尚存争议，就是已经形成的最佳证据（比如各种治疗指南）在推广过程中也是阻力重重。

所以，不只是循证医学的历史是一段苦旅，在现实世界里践行循证医学的人也要走过一段苦旅，你可能要面对很多不解和责难，你可能会很孤独，但循证医学这种思维方式你一旦掌握了，就再也回不去了，这个认识过程不可逆。

即使在现实世界里不得不做出必要的妥协，但在我们内心深处，一定要清楚地知道，为了实现医学的理想，只有循证一途。

循此苦旅，以达天际，还有另外一个浪漫的翻译——

颠簸路途通繁星。

那么，就让我们沿着星光的指引上路吧。