301医院疑难病例丨多饮、多尿10年余、发现低血钾伴发作性四肢软瘫一年一例
杜 锦 中国人民解放军总医院
血、尿、便常规正常；糖化血红蛋白、肝肾功能正常；凝血功能、肿瘤指标、血清四项均正常；性腺五项、甲功七项、ACTH、皮质醇节律均正常。多次查血钾，波动于2.81~3.3 mmol/L，查2次24小时尿钾定量，分别为78.52 mmol/24 h（当时血钾2.82 mmol/L），69.3 mmol/24 h（当时血钾3.3 mmol/L）。血气分析：pH7.370，剩余碱（BE）3.6 mmol/L。
卧立位试验（表1）、盐水输注试验（表2）、卡托普利（开博通）试验（表3）、24小时动态血压监测结果（表4）。肾上腺CT平扫+增强（图1）示：左肾上腺见一大小1.5 cm×1.0 cm类圆形低密度影，考虑腺瘤可能性大。
表1. 卧立位试验
注：立位ARR 91.3。
表2. 盐水输注试验
表3. 卡托普利
表4. 24小时动态血压值
图1. 肾上腺CT平扫+增强
口服螺内酯60 mg，3次/日；氯化钾片1.5 g，3次/日。3天后复查血钾3.91 mmol/L。之后转泌尿外科行“腹腔镜下左肾上腺切除术”，术中切除3个腺瘤，直径分别为1.5 cm、0.8 cm、0.5 cm，术后病理示：肾上腺皮质腺瘤。术后多饮、多尿、软瘫症状消失。未辅用药物，多次复查血钾正常。
表5. 患者手术前后血气分析及化验检查对比结果
表6. 患者术前术后动态血压测定结果
表7. 手术前后卧立位试验
表8. 手术前后盐水输注试验
表9. 手术前后卡托普利
图2. 患者手术前24小时动态血压监测曲线
【知识回顾及病例分析】
原发性醛固酮增多症（primary aldosteronism）简称原醛症，是指肾上腺皮质分泌过多醛固酮，导致潴钠排钾、血容量增加，肾素-血管紧张素系统的活性受抑制，临床表现为高血压和低血钾的综合症候群，又称内分泌性高血压或肾上腺性高血压。其发病年龄高峰为30~50岁，女性多于男性；原醛症常见原因是单侧或双侧肾上腺皮质球状带增生及肾上腺腺瘤，少见原因为遗传缺陷所导致的糖皮质激素可调节的醛固酮增多症、肾上腺皮质癌等。由于肾上腺皮质增生或肿瘤而自主分泌过多醛固酮，临床表现为高血压、钠潴留、因排钾增多而导致低钾血症。也有部分患者血钾正常，但进食高纳饮食或服用含利尿剂的降压药后可诱发低钾血症，醛固酮增多和（或）所知的血钾减少可抑制胰岛素分泌或致胰岛素抵抗而使患者出现糖调节受损，如葡萄糖耐量低减甚至发生糖尿病，并产生心、脑、肾血管损害。
以前的文献报道，原醛症在轻到中度高血压患者中的患病率<1%，并将低钾血症作为诊断条件。但是目前报道原醛症在高血压人群中的患病率>10%。美国Mayo Clinic近5年诊治的原醛症患者已增加10倍，我国的原醛症患者也明显增加。最近的研究显示，原醛症患者都伴有高血压，但仅有9%~37%患者出现低钾血症，而其中仅有50%的腺瘤和17%的增生患者血钾<3.5 mmol/L。因此，低钾血症可能只存在于较严重的病例中。
原醛症的诊断分为两种情况：一是在临床所见高血压患者中将处于不同条件下的原醛症患者识别出来，包括血钾正常的高血压患者（如难治性高血压）、有低血钾的患者等；一种情况是主动对高血压患者，尤其是原醛症发病较高的群体进行筛查。《原发性醛固酮增多症病例检出、诊断、治疗指南》（美国内分泌学会AACE，2008年）中将原醛症诊断分为三个步骤：筛查试验、确诊试验以及分型试验。首先应测定并运用血浆醛固酮（PAC）与肾素（PRA）比值（plasma aldosterone rennin ratio，ARR）在高危患者中筛查原醛症。血醛固酮/肾素比值（ARR）：血浆醛固酮（ng/dl）/肾素活性[ng/（ml·h）]比值<25，原发性醛固酮增多症可能性小；25~50可疑；>50可能性大。目前认为，ARR测定只是一种筛查试验，低ARR（<25）排除原发性醛固酮增多症比较可靠，对于ARR增高（>25）的患者来说特异性差，需要进一步行确诊试验。原发性醛固酮增多症确诊试验的基本原理是在肾素-血管紧张素系统被充分抑制的前提下，除原发性醛固酮增多症仍然存在醛固酮自主分泌外，其他生理或病理状况下产生的醛固酮均被明显抑制。目前在临床上常用的确诊试验有口服高盐负荷试验、静脉盐水负荷试验、氟氢可的松抑制试验和卡托普利激发试验。需根据病情选择其中之一进一步证实醛固酮自主分泌未被抑制。确诊试验不能再病因学上确定原发性醛固酮增多症的分型。
本例患者为青年男性，病史10年，加重1年；持续性低血钾，伴24小时尿钾排出增加，补钾治疗效果不佳；血压正常，无其他伴随症状或体征；CT平扫+增强检查发现肾上腺占位。患者为正常血压伴低钾血症，临床上低钾血症的鉴别诊断时首先会考虑到肾小管酸中毒、Bartter综合征、Gitelman综合征、甲亢伴低钾周期性麻痹、特发性低钾性周期性麻痹等疾病。但上述疾病不会合并肾上腺腺瘤，故行尿常规、血气分析、甲状腺功能等检查明确肾小管酸中毒、甲亢伴低钾周期性麻痹等疾病的同时，也应行体位试验明确肾素-血管紧张素-醛固酮系统状态，了解有无醛固酮的自主分泌，同时Bartter综合征、Gitelman综合征的肾素-血管紧张素-醛固酮系统也会有相应改变，有助于鉴别诊断。但入院后检查：血气分析：pH 7.370，BE 3.6 mmol/L，提示代谢性碱中毒，排除了肾小管酸中毒；甲状腺功能检查（TSH、TT3、TT4、FT3、FT4）均正常，排除甲亢伴低钾周期性麻痹。而体位试验提示基础肾素水平受抑制，醛固酮水平明显升高，站立4小时后肾素水平、醛固酮仅轻度升高，立位ARR 91.3，结合肾上腺CT发现肾上腺占位，考虑原发性醛固酮增多在可能性大，进一步行确诊试验：盐水输注试验、卡托普利试验。同时行24小时动态血压监测了解患者全天血压波动。虽然经24小时动态血压检查没有发现患者合并血压升高，但内分泌实验室检查均提示有肾素受抑制、醛固酮自主性分泌，结合影像学检查，最后定性诊断原发性醛固酮增多症。
对所有定性诊断为原醛症的患者均应做肾上腺定位检查，以鉴别其亚型分类及定位，并除外较大肿物的肾上腺皮质癌。指南推荐肾上腺CT扫描为首选的无创性定位方法，因肾上腺腺瘤较小，故应采用高分辨率CT连续薄层及造影剂对比增强扫描，并行冠状位及矢状位三维重建显像，则可发现几毫米大小的肿瘤，并提高肾上腺腺瘤的诊断阳性率。磁共振显像（MRI）在原醛症亚型中对较小腺瘤的分辨率低于CT扫描，故不推荐在原醛症中首先MRI检查。小计量地塞米松抑制试验及基因检测是诊断糖皮质激素可调节性醛固酮增多症（GRA）的主要依据。国外指南推荐，肾上腺静脉分段取血是鉴别原醛症单侧优势型还是双侧优势型的金标准，只有术前肾上腺静脉分段取血检查证实是单侧优势型的患者才进行手术。但由于需要有经验的介入科医师配合，限制了该检查目前国内的开展。本例患者原醛症定性诊断明确，肾上腺CT平扫+增强显示：左肾上腺见一大小1.5 cm×1.0 cm类圆形低密度影，考虑腺瘤可能性大。故诊断左肾上腺醛固酮分泌腺瘤（APA），转外科行腹腔镜下左侧腺瘤切除术，术后未辅用补钾药物，患者血钾水平、血气分析均恢复正常，2个月后复查体位试验、盐水输注试验、卡托普利试验均提示肾素-血管紧张素-醛固酮系统调节正常。
原醛症的治疗取决于病因。醛固酮瘤应选择手术治疗，单侧肾上腺切除术多可治愈。原发性肾上腺增生症单侧或次全切除术亦有效。目前腹腔镜下切除术是首先推荐的疗法。单侧原醛症的手术有效（即血压和血钾的改善）接近100%。若在原醛症前即有高血压或老年患者、高血压病史较长者（>5年），手术后低血钾可纠正或改善，但高血压的疗效较差，需要继续降压药物治疗。与开放手术相比，腹腔镜手术具有并发症少、住院时间短优点。
特发性醛固酮增多症需要应用盐皮质激素受体拮抗剂为主的药物治疗。药物治疗的适应证：术后疗效不佳（肾上腺皮脂腺瘤或增生、异位醛固酮增多症、肾上腺醛固酮分泌腺癌切除术）者；不愿意手术或无法耐受手术者；以及IHA、GRA、家族性醛固酮增多症、单个或是多发肾上腺结节或肾上腺影像学未见异常的患者。常用药物包括螺内酯（安体舒通），日剂量每天100~200 mg。对于降低PHA患者血压/纠正低血钾有显著作用。其主要不良反应有男性乳房发育、阳痿、性欲减退、女性月经紊乱等。选择性醛固酮受体拮抗剂依普利酮，其通过特异性地阻断醛固酮的作用，可有效地控制高血压，减轻心、脑、肾等靶器官的损害，同时避免了上述不良反应；剂量每日50~200 mg，1次口服。需要注意的是，应用螺内酯和依普利酮治疗期间应监测血钾和血清肌酐。其他药物还包括阿米洛利，主要用于肾脏远端小管，阻断钠-钾交换机制，促使钠、氯排泄，而减少钾和氢离子分泌，也可用于原醛症的治疗。每天5~40 mg，与食物同服。如临床难以确定是腺瘤还是增生，可用药物治疗并随访其发展。
近年来的研究证实，与原发性高血压（essential hypertension，EH）患者相比，原醛症患者有更高的心血管事件的患病率和病死率，醛固酮水平增高可伴有血糖调节异常及增加心血管损伤，代谢综合征患病率也明显高于EH患者。国内研究也证实，原醛症患者中存在胰岛素抵抗、脂联素水平降低；肾上腺增生患者的胰岛素抵抗程度更高，治疗后脂联素水平恢复到正常；肾上腺腺瘤患者手术后糖代谢得到明显改善。因此，应关注原醛症患者的心、脑、肾血管并发症及代谢综合征的患病状况的检查及治疗。
原发性醛固酮增多症（PA）是由于肾上腺皮质球状态分泌过量的醛固酮而导致肾素-血管紧张素系统受抑制，表现出以高血清醛固酮水平和低血浆肾素活性为主要特征，以高血压伴或不伴低血钾、肌无力、多尿为主要临床表现的综合征。
过去曾认为原醛症患者均全部合并高血压，但低血钾并不是必要诊断条件。有研究显示只有9%~37%的原醛症患者伴有低血钾。但近年来研究发现虽然罕见，但确实存在正常血压型（normotensive PA）的原醛症患者。最早在1972年由Brooks等首先在1例肾上腺皮质癌病例报道中提出正常血压型的原醛症，目前全球共报道不超过40例，我国发现仅7例。患者多为中年（23~56岁）、女性（60%），欧亚人种报道较多（尤为日本人）。多因低血钾症状或肾上腺占位就诊。2/3为腺瘤，没有家族性的报道。
为什么会出现血压正常的原发性醛固酮增多症？目前认为可能机制如下：①原醛症导致血压相对升高，但由于发病前基础血压很低，故绝对血压仍维持在正常水平；而醛固酮瘤切除术后，血压进一步下降；②处于病程早期，轻度PA或亚临床PA，逐渐出现血压升高；③病例中报道女性居多，可能雌激素对肾素-血管紧张素系统有修饰作用，对外周血管有舒张功能；④严格限制钠摄入有助于血压正常；⑤环境与遗传因素的影响；⑥机体对升血压物质反应减弱；⑦某些扩血管物质如前列腺素作用放大。
如本例患者所示，分泌醛固酮的腺瘤切除后，患者低血钾彻底纠正，血压水平较术前进一步下降，支持原醛症导致血压相对升高，但由于发病前基础血压很低，故绝对血压仍维持正常水平。
近年来随着实验室检查及筛查手段的进步，原醛症的患病率较以前大幅度增加。临床上对于血压正常但合并低钾血症和（或）肾上腺占位的患者也应注意排查原发性醛固酮增多症。
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（来源：《内分泌代谢病临床经典案例》）
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