【重磅】曹雪涛团队Nature子刊揭示抗病毒免疫应答新型表观遗传机制

曹雪涛院士研究团队近日在Nature Immunology杂志发表了一项重要的研究成果，发现了DNA甲基化酶Dnmt3a能促进天然免疫细胞释放I型干扰素以抵御病毒感染，为有效抗御病毒感染提供了潜在的药物靶点。

曹雪涛院士现任职浙江大学医学院、中国医学科学院、第二军医大学，主要从事肿瘤免疫治疗和分子免疫学方面的研究，曾在树突状细胞的免疫学和肿瘤的免疫与基因治疗研究方面获得重要成果，以通讯作者的身份在Nature Immunology、Nature Communications、Immunity等国内外知名杂志发表论文200多篇。2013年当选为Cell杂志的编委。

曹雪涛院士与浙江大学李霞博士、第二军医大学张迁博士、景杰生物程仲毅博士等合作，借助景杰生物质谱平台分析整合，发表了题为“Methyltransferase Dnmt3a upregulates HDAC9 to deacetylate the kinase TBK1 for activation of antiviral innate immunity”的文章。发现DNA甲基化酶Dnmt3a能使天然免疫细胞针对病毒感染处于一种敏感状态，一旦识别病毒入侵就可以显着产生干扰素和启动抗病毒天然免疫反应，该发现揭示了抗病毒免疫应答新型表观遗传机制，也为病毒感染性疾病防治提出了新的潜在分子靶标。

DNA甲基化作为一种重要的表观遗传修饰形式，在基因表达的调节过程中扮演了转录抑制因子的角色。DNA甲基化是由DNA甲基转移酶（Dnmt）催化完成。在哺乳动物中，现已鉴定出3种具有甲基转移酶活性的酶类，分别为维持甲基化作用的Dnmt1与负责从头甲基化作用的Dnmt3a、Dnmt3b。尽管DNA甲基化酶Dnmt3a在最终分化的巨噬细胞中具有很高的表达，但其在先天免疫中的作用仍然未知。

树突状细胞与巨噬细胞作为关键性天然免疫细胞，能及时识别病毒入侵并启动有效的天然免疫应答以抵御病毒感染，但为什么天然免疫细胞“天生”具备如此快速应答的抗病毒免疫功能？哪些调控分子决定了天然免疫细胞具备快速免疫应答的功能特征？

中国工程院院士曹雪涛研究团队发现DNA甲基化酶Dnmt3a能促进天然免疫细胞释放I型干扰素以抵御病毒感染。研究表明，这个过程并不是直接通过Dnmt3a调节编码I型干扰素的基因转录来实现的，而是借助表观遗传调控，Dnmt3a结合在组蛋白去乙酰化酶HDAC9远端启动子区并维持该区域的DNA高甲基化，从而拮抗该区域的H3K27me3，促进近端启动子的活化型组蛋白修饰水平以维持HDAC9高表达。借助景杰生物质谱平台分析发现，高表达的HDAC9能够保持模式识别受体通路中的重要因子TBK1的去乙酰化状态，促进TBK1的激酶活性，因此高效诱导Ⅰ型干扰素产生，启动抗病毒天然免疫反应。

该研究揭示了表观遗传调控因子参与构建天然免疫细胞特异性抗病毒功能状态，即DNA甲基化能够通过其非经典功能维持信号转导通路的关键调控分子高表达，从而为天然细胞在病毒入侵时能够及时高效地启动抗病毒免疫反应做好准备。该研究为如何有效抗御病毒感染提供了潜在的药物靶点。

相关阅读：

欲知更多表观遗传类抗体信息，点击下方“阅读原文”查看。