MOL CELL：揭开非组蛋白赖氨酸甲基化的神秘面纱
蛋白质翻译后修饰（Post-translational modifications,PTMs)是调控蛋白质生物学功能的重要步骤之一，赖氨酸甲基化是一种常见的蛋白质PTMs，在组蛋白和非组蛋白上广泛参与多个生物学过程[1]。先前，关于赖氨酸甲基化的研究大多数是在表观遗传背景下聚焦于组蛋白上[2]，近年来，关于非组蛋白的甲基化越来越受到关注。这些发现扩展了人们对甲基化作用机制的认识，对深入了解蛋白质翻译后修饰的功能具有重要意义。
简述
一、赖氨酸甲基化
赖氨酸可以被甲基转移酶（MTs）催化，发生单甲基化、二甲基化或三甲基化。其在生物体内的动态平衡受到赖氨酸甲基转移酶(KMT, Lysine methyltransferase)和赖氨酸去甲基化酶( KDM, Lysine demethylase)的调控。蛋白质的赖氨酸甲基化可能导致其活性和亚细胞定位发生改变，并进一步影响其与含有甲基结合域(MBD)的调控或效应蛋白的相互作用。甲基结合域(MBD)是蛋白质翻译后修饰阅读器“reader”中最大的家族之一，在人类中已经发现了大约148个甲基结合域，包括chromo, tudor, 和MBT结构域。
赖氨酸甲基化在生物体内处于动态平衡
二、非组蛋白的赖氨酸甲基化
随着蛋白质组学技术，尤其是质谱分析技术的发展，越来越多的非组蛋白甲基化被发现。根据文献报导，超过5000个赖氨酸甲基化修饰位点已经被鉴定[3]。赖氨酸甲基化与几乎所有的基本生物过程相关，组蛋白上赖氨酸甲基化参与调节基因转录和RNA加工等，而非组蛋白上赖氨酸甲基化参与发育、细胞间相互作用以及信号转导等过程。
P53是人类肿瘤细胞种最易产生突变的肿瘤抑制因子，在调控细胞周期、细胞凋亡和DNA损伤等过程起重要作用。p53能够在K370，K372，K373和K382位点发生甲基化，甲基化位点的不同以及效应蛋白MBD的不同决定p53的不同功能，通过调控其甲基化的状态可以正向或者反向调控底物的活性[4]。
赖氨酸甲基化同样参与细胞的信号转导，可通过和磷酸化相互作用调控不同信号通路。再在Ras-MAPK信号通路中，丝裂原活化蛋白激酶2(MAP3K2)在K260发生甲基化，通过影响磷酸酶PP2A，进而抑制MAP3K2上相邻磷酸化位点的去磷酸化，从而导致了下游的MEK1/2和ERK1/2活性的增加[5]。
p53与Ras-MAPK信号通路的甲基化策略
小结
赖氨酸甲基化广泛发生于组蛋白和非组蛋白上，参与多个生物学过程，越来越多的文章揭示了赖氨酸甲基化修饰在蛋白功能研究、信号转导等领域的重要作用。随着质谱技术以及蛋白质修饰组学（PTM）技术的发展，对非组蛋白的赖氨酸甲基化研究，有助于从系统生物学层面了解蛋白质赖氨酸甲基化修饰的变化，对深入了解蛋白质翻译后修饰的功能与运用具有重要意义。
参考文献：
1.Biggar K K, et al. Snapshot: lysine methylation beyond histones. Molecular Cell, 2017 68(5), 1016.
2.Jih G, et al. Unique roles for histone H3K9me states in RNAi and heritable silencing of transcription[J]. Nature, 2017, 547(7664):463.
3.Biggar K K, et al. Non-histone protein methylation as a regulator of cellular signalling and function[J]. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2015, 16(1):5.
4. West L E, et al. Regulation of p53 function by lysine methylation.[J]. Epigenomics, 2011, 3(3):361.
5.Mazur P K, et al. SMYD3 links lysine methylation of MAP3K2 to Ras-driven cancer[J]. Nature, 2014, 510(7504):283-287.
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