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突破!抗肿瘤多肽靶向p53两种翻译后修饰

景杰生物 精准医学与蛋白组学 2019-06-30

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景杰编者按:

    蛋白质是功能的最终执行者,而蛋白质的异常时导致疾病发生的直接原因。除了蛋白质序列的突变和表达量失调以外,蛋白质的翻译后修饰异常也与疾病的发生发展密切相关,并且是重要的药物治疗靶点。已知很多癌症发生的蛋白发生多种翻译后修饰,但是目前药物通常只针对单一的修饰,因此临床效果往往不尽人意。


    近日,国际著名期刊Cell Chemical Biology报道了上海交通大学许杰研究员和景杰生物合作的研究论文,文章发现了一种可以同时影响抑癌蛋白p53泛素化降解和乙酰化修饰的多肽,有望发展成为一种新的癌症治疗方法。其中景杰生物的质谱检测技术在p53新型翻译后修饰位点的鉴定上发挥了关键作用。


    景杰生物作为全球蛋白质及翻译后修饰的领跑者,可以为您提供一整套常规蛋白质组学及修饰组学研究的解决方案,同时还能为您提供高灵敏度的修饰类泛抗体,助力您的研究工作。


关键词:p53、翻译后修饰、分子分型、多肽、抗肿瘤活性

研究思路和成果:

    蛋白质修饰的异常与包括癌症在内的多种疾病密切相关。例如,p53是重要的肿瘤抑制因子,而Mdm-2介导的泛素化能够降解p53并促进肿瘤的发生,因此Mdm-2的抑制剂是一种潜在的癌症靶向药物。然而临床实践中Mdm-2的抑制剂疗效并不能令人满意,可能是因为p53受到了更加复杂的调控,而Mdm-2仅仅是其中的一个方面。


    在这项研究当中,作者首先基于TCGA的数据和ExactReg的算法,发现Morn3和p53的状态之间有显著关联。高表达Morn3的组织,其p53的表达量和乙酰化水平通常较低,这提示我们Morn3可能是另一个对p53起负调控的因子。


    接下来,作者通过生化实验发现,Morn3能够募集Mdm-2和Sirt1两个蛋白。通过质谱的检测发现,当细胞过表达Morn3的时候,p53的K382位点泛素化水平提高,而其乙酰化水平降低(图1)。这表明Morn3通过和Mdm-2以及Sirt1形成一个复合体,对p53的活性和功能起到抑制作用。因此,Morn3由于其对泛素化和乙酰化两方面的调控作用,可能是一个优于Mdm-2的新的肿瘤治疗靶点。

 图1  通过质谱的方法发现Morn3对于p53泛素化和乙酰化修饰的调控作用

    

    接下来,作者试图开发一个针对Morn3的治疗方案。根据Morn3和p53的结合位点序列特征,作者开发了一个新型多肽化合物,并在细胞和动物模型中证明了该多肽能够有效阻断Morn3复合体对p53的抑制作用。

总结

    这篇文章综合了生物信息学预测,生物化学研究,质谱检测分析和新型多肽设计的方法, 从假设的提出、功能的探究和药物的开发方面形成了一个完整的闭环,对基于翻译后修饰的肿瘤治疗提出了一条新的思路,并可以为更多的药物开发提供借鉴。


参考文献

[1] Lunxi Liang, et al. A Designed Peptide Targets Two Types of Modifications of p53 with Anti-cancer Activity . Cell Chemical Biology, 2018


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景杰生物通过整合以组学为导向(包括基因蛋白质组学和组蛋白密码组学)的生物标志物发现、以生物标志物为导向的药物研发、以高质量抗体为基础的诊断试剂盒开发这三个环节,逐步构建起“疾病精准分层”、“精准药物研发”、“疾病精准诊断” 三位一体的精准医疗产业化发展的运作链条,从而为精准医疗产业化开创出一片广阔前景, 并开辟出一条可行路径。





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