Nature重磅：人类血浆蛋白质组遗传图谱公开
血浆蛋白是指血浆中的蛋白部分。近年来已知的血浆蛋白质有几百种，但有些蛋白质的功能尚未阐明。血浆蛋白对各种生物过程至关重要，包括生长、修复、信号传导、运输和抵抗感染。它们是重要的药物靶点，并且在疾病过程中经常受到差异化调节。然而，由于过去研究范围有限，人们对于影响个体血浆蛋白水平的遗传因素知之甚少。
2018年6月7日，《Nature》杂志发表 了英国剑桥大学本杰明·孙等科学家的研究成果，通过研究与特定分子靶点结合的 DNA 短链，量化 3301 名健康个体血浆中的 3622 种蛋白质，研究者发现 1478 种蛋白质与基因组区域（pQTLs）之间的 1927 种关联——其中 89% 是以前不为人知的，成功绘制出人类血浆蛋白质组遗传图谱。值得一提的是，研究者发现的位点和调节基因表达的区域之间，存在相当大的重叠，这表明蛋白质水平通常但不总是由基因表达水平决定。
本研究中的血液样品来自名为“INTERVAL”的研究项目，该研究通过特定蛋白质将遗传因素与疾病联系起来，意味着潜在的治疗靶点，也可指导现有药物用于治疗新的疾病，或预测正开发药物的潜在安全性问题。
研究人员研究了与特定分子靶点结合的 DNA 短链，分析 了3301 人的血液样本中的 3622 种蛋白质（如图1）。通过基于高分辨率质谱的deep蛋白质组学技术实现对于血液中的低丰度蛋白检测，再利用靶向蛋白质组技术（PRM）对鉴定到的蛋白表达情况进行验证，确保验证结果与组学数据一致，有效避免假阳性结果的干扰。
图1.血浆蛋白组分析
a. 所有检测到的血浆蛋白与人类蛋白谱的比较.
b. b. GO分子功能分析.
随后研究人员通过分析这些人的 DNA，比对分析基因组哪些区域与蛋白质水平相关（如图2），研究发现 1478 种蛋白质与基因组区域（pQTLs）之间的 1927 种关联——其中 89% 是以前不为人知的，这些发现是已知数量的5倍。
图2.血浆蛋白水平遗传结构
研究团队鉴定出他们所研究的特定遗传变异与过去识别出来的与常见疾病相关的区域存在联系。而了解疾病、遗传变异和特定蛋白质水平之间的关系，将有极大的希望能为鉴定新的治疗靶蛋白以及“旧药新用”铺平道路，同时也有助于鉴定目前开发中药物的潜在风险。紧接着研究者们关联了几种疾病进行深入机制解析。
遗传图谱的一个重要用途就是识别引发疾病的特定生物途径，作者首先阐明了导致 Crohn 氏病（一种炎症性肠病）的具体生物学途径（如图3）。rs3197999:A与多种关键蛋白水平相关，如调控基因PRDM1影响BLIMP1水平。图中线的粗细程度表明与IBD的强弱，红色表示正相关，蓝色表示负相关。
图3.错义突变通过调控BLIMP1水平影响炎症性肠病(IBD) 机制
研究者通过对血液中的蛋白酶-3（PR3）进行Manhattan图分析，进而提出PRTN3与SERPINA1调控PR3水平引发血管炎的作用机制假设。如图4所示，SERPINA1的Z等位基因突变引起肝细胞分泌缺陷，导致A1AT（抗蛋白酶）在胞内积累，血液中PR3-A1AT复合物减少，PR3抗体反应加剧，诱发血管炎发生风险。而中性白细胞PRTN3一些突变直接影响编码蛋白PR3水平的升高，加剧血液中PR3与抗体的免疫反应，容易导致血管炎的发生。
图4.PR-3 SERPINA1 对血管炎的影响机制
研究人员已经发现了多种影响蛋白质水平的遗传变异。通过将这些变异转化为蛋白“得分”，研究人员就能识别蛋白质和疾病之间的新关联。例如，之前发现的高水平 MMP12 与肺部疾病低风险有关（如图5），但是新研究发现也与过敏性皮炎和冠心病有关。这些发现对药物研发来说十分重要，针对肺部疾病的蛋白质疗法很可能会无意中增加其他疾病风险。
图5.疾病与蛋白水平相关性分析
除了提前预知潜在的副作用，该研究结果将药物、蛋白质、遗传变异和疾病联系起来，研究人员已经发现部分现有药物也许亦可以用于其他疾病治疗，并且增强了目前正在开发的一些药物在临床试验中取得成功的信心。
虽然DNA能提供个人遗传信息蓝图，但是基因编码的蛋白质结构、功能、数量和变化才是承载疾病易感性的主体，因为蛋白质才是人类生物学的‘效应者’，它们也是大多数药物的靶标。这项研究为我们提供了遗传蓝图如何控制血液中的蛋白质，进而影响疾病的发生发展。景杰生物通过整合以组学为导向（包括基因蛋白质组学和组蛋白密码组学）的生物标志物发现、以生物标志物为导向的药物研发、以高质量抗体为基础的诊断试剂盒开发这三个环节，逐步构建起“疾病精准分层”、“精准药物研发”、“疾病精准诊断” 三位一体的精准医疗产业化发展的运作链条，从而为精准医疗产业化开创出一片广阔前景, 并开辟出一条可行路径。
参考文献：
1. Benjamin B. Sun, et al.（2018）Genomic atlas of the human plasma proteome，Nature. DOI: 10.1038/s41586-018-0175-2.
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