PNAS：肿瘤治疗新思路，以蛋白之间的相互作用为靶标

景杰生物/报道

蛋白质并非孤立存在的生物分子，而是具有特定三维空间结构并与其他蛋白质相互作用，共同执行功能。今天，对蛋白质—蛋白质相互作用的系统研究，已经成为科学家关注的焦点。

通过蛋白质组学与生物信息学预测、分析蛋白质-蛋白质相互作用，绘制蛋白质之间的连接网络，将有极大的希望能为鉴定新的治疗靶蛋白以及“旧药新用”铺平道路，同时也有助于鉴定目前开发中药物的潜在风险。

人体相互作用组：每个点都是一个蛋白，每条线都是一种相互作用

7月24日，新加坡国立大学癌症研究所（CSI singapore）的科学家开发了一种名为FFW的新型多肽药物，它通过干扰两种蛋白的相互作用来阻止肝细胞性肝癌（HCC）或原发性肝癌的发展。这一具有里程碑意义的突破为更有效地治疗癌症打开了大门。该研究成果发表在了PNAS杂志上。

SALL4是一种与肿瘤生长相关的蛋白质，已被作为HCC和其他癌症如肺癌和白血病的预后标志物和药物靶标。它通常在生长期的胎儿中起作用，在成人组织中无活性。在某些类型的癌症例如HCC中的SALL4会被重新激活，导致肿瘤的生长。

核小体重构和组蛋白脱乙酰酶NuRD是转录阻遏蛋白中的一种，能够与SALL4蛋白结合，从而抑制抑癌基因发挥作用。两者的结合构象如下图所示。

SALL4和NuRD亚基的结合构象（蓝色部分为SALL4）

常规的药物开发思路为寻找能与靶蛋白3D结构中具有的“口袋”型结构发生作用的药物机制。不过本文中，科学家没有寻找SALL4的‘口袋'，而是选择寻找能阻断SALL4和NuRD之间相互作用的生物分子。

该团队利用生物信息学方法，结合结构分析技术，对SALL4-NuRD的相互作用进行了研究，最终设计出可以干扰SALL4-NuRD相互作用的多肽：FFW，并且不需要“口袋”型结构就能生效。

FFW能够阻断两个蛋白间的相互作用，将导致肿瘤细胞死亡并抑制肿瘤细胞的运动能力，这一令人兴奋的发现对HCC的治疗具有重要意义，同样也可能对多种伴有SALL4激活的实体性癌症和白血病恶性肿瘤产生疗效。

设计良好的多肽类药物往往比大分子药物有更高的选择性，且与小分子药物相比具有更好的安全性。将蛋白之间的相互作用作为癌细胞特异性靶标的新方法，为肿瘤药物的开发提供了新的思路。

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参考文献

Bee Hui Liu, et al, (2018) Targeting cancer addiction for SALL4 by shifting its transcriptome with a pharmacologic peptide, Proceedings of the National Academy of Sciences. 

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