最新Cell！首次报道结肠癌大样本队列的蛋白基因组学研究
景杰学术/解读
结直肠癌（CRC）是胃肠道中常见的恶性肿瘤，在全球范围发病率占据第三，肿瘤相关致死率占据第四并呈现逐年递增的趋势，对人们的健康造成严重的威胁。尽管已有针对结直肠癌的基因组、转录组、蛋白组的相关研究并揭示了多个遗传改变和分子异质性，但是这些快速增长的组学数据并没有带来新的生物标记物和临床药物靶标的发现。
蛋白表达水平和信号通路的异常是肿瘤最常见的特征，然而针对结直肠癌的蛋白组和磷酸化修饰组学研究现在还很少。近些年来的研究表明，相比于仅通过基因组分析，蛋白组和修饰组包含了更多的基因无法识别的新信息，这一观察引出了蛋白基因组学的概念，综合多组学数据的分析能够更全面的认识肿瘤，也为肿瘤未来的精准治疗提供新的思路和方向。
4月25日，国际著名期刊Cell发布了贝勒医学院的Bing Zhang教授与其合作者的最新研究成果。研究首次对结直肠癌的蛋白基因组进行了详尽的分析，揭示了新的生物标记物，药物靶标和肿瘤抗原。蛋白质组学和磷酸化修饰组学发现肿瘤经典研究蛋白Rb的磷酸化与结直肠癌的增殖凋亡密切关联，为未来结直肠癌的临床治疗提供新思路。
1. 整体研究概要
研究者首先收集了来自110个结直肠癌病人的肿瘤样本、临近正常组织（NATs）和血液样本（样本策略）并展开了label-free蛋白质组学、全外显子测序、copy-number array、RNA-seq、miRNA-seq的研究。为了进一步比较肿瘤和正常样本的蛋白水平的改变，研究者通过TMT标记的蛋白质组学和磷酸化修饰组学分析了肿瘤和NATs并整合基因组学数据揭示肿瘤治疗新靶点。
▲ 图1 整体研究概要
2. Rb的磷酸化与结肠癌的进程密切相关并可作为治疗靶点
RB1是第一个鉴定的肿瘤抑制基因，通过抑制E2F转录因子进而抑制细胞增殖。研究者进一步通过磷酸化蛋白质组学并整合蛋白基因组学分析发现Rb蛋白在肿瘤样本高度磷酸化，并通过调控细胞增殖和凋亡促进结直肠癌的发生发展。该研究结果提示通过CDK2抑制靶向Rb蛋白磷酸化有望成为结直肠癌的新型治疗思路。
▲图2 Rb的磷酸化与结肠癌的进程密切相关并可作为治疗靶点
3. 结直肠癌相关的蛋白组学和磷酸化修饰组学调控的改变
接下来，作者对肿瘤相关的蛋白质组学改变以及潜在的临床靶标进行分析。蛋白质组学结果共鉴定到8067个蛋白，其中2217个（35%）蛋白显著上调，2527个蛋白（39%）显著下调，其中鉴定到的31个在肿瘤中显著高表达且与其发生发展密切相关的蛋白有望成为潜在生物标记物。
研究者同时也分析了肿瘤相关的磷酸化修饰调控的改变，修饰组学共鉴定到7295个磷酸化位点，2119个（29%）位点发生显著上调，3053个位点（42%）发生显著下调。结合肿瘤相关的激酶预测鉴定了CDK4、MELK、PFKFB3等已知临床靶点激酶，其中新发现的PI4KB激酶有望成为新的临床治疗新靶标。
本篇研究是首次针对结肠癌大样本队列的蛋白基因组学研究，通过比较肿瘤组织和临近正常组织的蛋白组以及磷酸化修饰组分析，揭示了新的生物标记物，药物靶标和肿瘤抗原。磷酸化蛋白质组学结果表明Rb蛋白的磷酸化与结肠癌增殖，以及细胞凋亡的减少有关，解释了为何这一经典的肿瘤抑制蛋白在结肠癌中水平会出现上升，并表明靶向Rb蛋白磷酸化有望成为新型治疗思路。
同时，蛋白质组学结果进一步揭示了免疫细胞浸润和代谢重编程与肿瘤的密切关联。本文蛋白基因组学研究对后续类似的科学研究具有非常重要的参考和指导意义，同时也为生物标记物的发现以及临床治疗提供新思路。
参考文献：Suhas Vasaikar, et al. (2019) Proteogenomic Analysis of Human Colon Cancer Reveals New Therapeutic Opportunities. Cell.
论文地址：https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.03.030
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