蛋白组学研究再登Nature！揭示糖皮质激素竟会促进乳腺癌的转移
来源：智汇医圈Plus，作者Amy博士
编辑：景杰学术
编者注：2019年3月13日，Nature 杂志同期刊登了两篇蛋白质组学、翻译后修饰相关的研究进展。第一篇中首次报道了神经递质5-羟色胺能够进入细胞核使组蛋白发生化学修饰（serotonylation），进而调控基因表达（点此阅读）。第二篇研究运用转录组、蛋白组和磷酸蛋白组学等，全面分析了远端转移的过程中出现的全局性变化，发现糖皮质激素可以促进乳腺癌的远端转移。这对于目前糖皮质激素广泛运用于临床和癌症治疗来说，绝对是一个重要的提醒。
糖皮质激素（Glucocorticoid, GC）由肾上腺皮质最中层束状带分泌的一种代谢调节激素。它对机体的发育、生长、代谢以及免疫功能等起着重要调节作用。糖皮质激素也是临床上使用最为广泛而有效的抗炎和免疫抑制剂，广泛用于治疗转移性乳腺癌，以对抗化疗的副作用，并治疗与晚期癌症相关的症状，使用较为广泛。
近日，发表在世界顶级杂志Nature上的研究提供了相反的论点。来自瑞士巴塞尔大学医院的研究团队对17个人源乳腺癌异种移植小鼠模型，利用转录组学、蛋白组和磷酸蛋白组学，全面分析了远端转移的过程中出现的全局性变化，发现糖皮质激素可以促进乳腺癌的远端转移。
转移是癌症的致命标志，肿瘤患者原发灶肿瘤与转移瘤之间具有很大的多样性，这被称为患者内肿瘤异质性（intra-patient tumour heterogeneity）。由于患者内肿瘤异质性，使得原发灶和转移灶处的肿瘤存在一定的诊断标志物差异，是治疗的一个严重障碍。
患者内肿瘤异质性说明原发灶肿瘤在转移的过程中会经历遗传、表观遗传，以及激素和免疫学的复杂变化。然而，目前对肿瘤远端转移部位的全局性表型变化的理解仍然是非常零碎的。更清晰地了解患者内肿瘤异质性和转移的细胞和分子过程，对于个性化癌症治疗的成功至关重要。
为了探索临床相关模型中肿瘤和远处转移之间的异质性，研究团队将17个源自患者的异种移植物（PDX）或对照细胞系（NSG）引入免疫缺陷小鼠的乳腺中，而后切除原发性肿瘤并监测转移。结果在肺，肝，脾和卵巢中发现转移，并且可作为循环肿瘤细胞。
人源性肿瘤异种移植（PDX）的小鼠模型
研究人员对小鼠模型中的肿瘤和匹配性转移瘤进行转录谱分析，在远处的转移瘤中发现了癌症位点特异性表型和增加的糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor，GR）活性。同时具有转移的小鼠的血浆中应激激素皮质醇和皮质酮的水平也高于健康对照或具有肿瘤但没有转移的小鼠的血浆。
由于糖皮质激素主要用以对抗化疗的副作用，并治疗与晚期癌症相关的症状。为了进一步确定糖皮质激素受体激活对乳腺癌转移治疗的影响，研究人员将化疗药物紫杉醇注射到GR-sh的小鼠模型上，同时补充注射地塞米松，结果发现，癌细胞中的GR活化会促进实验小鼠肺中的转移性定植，存活率降低。
GR活化促进小鼠肺中的转移性定植
这一点似乎可以与转移性乳腺癌患者的应激激素水平高于年龄匹配的健康女性或无转移患者，皮质醇异常或扁平化的节律与晚期乳腺癌患者的生存期较短相对应。
接下来为确定GR激活促进转移性定植增加的分子机制，研究者对来自GR活化细胞的裂解物进行全局蛋白质组学及磷酸化组学分析，蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学结果显示了有437种上调蛋白质和472种下调蛋白质。其中，GR活化的过程标志物包括：上皮细胞间质转化、葡萄糖和烟酰胺代谢、细胞骨架组织和涉及转移的途径（例如，EGFR和Hippo）在GR活化时均增加。
gr激活诱导与乳腺癌发生相关的信号网络和蛋白激酶
激酶ROR1在转录组和蛋白质组分析中都上调表达，与乳腺癌转移中GR激活信号密切相关，在先前的研究中也有显示它与乳腺癌的作用。研究人员进一步研究证实，在临床前模型中，抑制ROR1可以减少转移性生长并延长存活期。
抑制ROR1可以减少转移性生长并延长存活期
皮质类固醇（如地塞米松）广泛用于治疗乳腺癌以对抗化疗的副作用和治疗与晚期癌症相关的症状。本文的作者提示广大医生和科研人员：“鉴于在大量乳腺癌患者手术切除原发肿瘤时已经发生癌细胞传播，并且GR活化会促进远端部位的定植，我们的研究结果表明给患者施用皮质类固醇需谨慎！不仅如此，GR已被证明可引起对前列腺肿瘤中抗雄激素受体治疗的适应性抵抗。因此，对于其他类型的癌症，也需要评估应激激素途径对转移和对治疗的反应的影响。”
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