Nat Commun | 我国科学家首次建立人体正常胃粘膜蛋白质参考图谱
景杰生物/报道
编者按：“中国人类蛋白质组计划（CNHPP）”2014年06月10日全面启动实施。这是中国科学界乃至世界生命科学领域一件具有里程碑意义的大事。CNHPP产生的大数据将全景式地揭示人体蛋白质组成及其调控规律。构建的人类蛋白质组生理和病理图谱，将准确呈现各种病理状态下蛋白质组的变化，揭示疾病的发病机制和病理过程，发现系列新型诊断标志物、治疗靶点和创新药物，为全面提高疾病防诊治水平提供新策略新手段。
人类蛋白质组生理和病理图谱旨在呈现多种病理状态下蛋白质组的变化，揭示疾病的发病机制和病理过程。然而由于伦理的要求，组织学“正常”器官的取材大都来自器官捐赠人样品以及病人手术时在临床指南的规定下切割的远离病灶的 “正常”组织。真正意义上取自正常人体组织样本的蛋白组图谱尚未有研究报道。
1月3日，国家蛋白质科学中心（北京）秦钧教授课题组、解放军总医院第五医学中心徐建明课题组联合在Nature Communications杂志上发表了题为A region-resolved mucosa proteome of the human stomach的研究论文。
研究采用胃镜活检采集了82例健康人胃黏膜组织样本（浅表性胃炎患者中正常对照区域），覆盖了胃的7个解剖区域，绘制了首个生理条件下解剖区域分辨率的健康人胃黏膜蛋白质组参考图谱，并建立了胃粘膜在生理条件下的蛋白质组的定量参考范围。这是世界上首例活检状态下对于人的正常组织最全面的蛋白质谱图解析。
从解剖学上讲，人的胃分大致可以为七个区域，即贲门（Ca）、胃底（Fu）、胃小弯（LC）、胃大弯（GC）、角切迹（AI）、胃窦（An）和幽门（Py）。此研究则发现，在蛋白组层面上，胃分成两个蛋白质组特征区域：近端（包括Ca、FU、LC和GC）和远端（包括AI、An和Py）两个功能截然不同的区块（下图）。
通过正常胃粘膜蛋白组作为定量参考范围，研究人员分析了58对晚期且不具备手术指征的胃癌及其邻近的癌旁胃粘膜，发现癌和癌旁组织都与正常组织截然不同，都存在大量的蛋白表达远超出正常定量范围（下图）。
随后，研究人员利用这些蛋白对癌和癌旁进行分子分型和生存分析。结果表明在晚期癌症病人中，癌组织的蛋白分型与生存无关；癌旁组织的蛋白分型与生存有着显著关联。这预示着在胃癌晚期，癌蛋白的变化和信号通路的改变已不再对生存发挥作用，而是癌旁的变化反应了疾病的进程。如若发现可以扩展至大批量的样本并能重复验证出相同结果，将有可能改变治疗肿瘤的思路，即比较癌旁和癌组织而非只检测癌组织的样本。
研究同时发现在癌旁组织的分型中，有一个亚型具有肠特异蛋白高表达的特征。这些蛋白在正常胃黏膜中几乎未发现却在癌旁大量表达（甚至超越癌组织表达）。并且此亚型的病人预后较差，高发于肠型、混合型胃癌。而重要的是，这个I/C特异的亚型在病理形态学上与肠上皮化生(IM)完全不同，没有可以分辨的病理形态学特征。
这一结果提示组织形态学上的病理检测并不能监测出蛋白质水平的变化，提示了临床可以进入自组织形态学病理检测向分子/蛋白病理检测进化的新阶段。
全球大量的肿瘤研究都是聚焦于比较肿瘤组织与其周围的“正常组织”（癌旁），从而分析肿瘤的分子特征。希望这项开创性研究能够引起肿瘤科研团队对癌旁研究的重视，进而从更广泛的角度认识、研究肿瘤。
参考文献
Xiaotian Ni, et al., 2019, A region-resolved mucosa proteome of the human stomach. Nature Communications.
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