回顾 | 2018年临床蛋白质组学亮点研究（下）
景杰生物/报道
大家好，今天是2018年的最后一天。上周五，小编根据自己的理解，总结小编心目中2018年度“临床蛋白质组”亮点研究。因为篇幅较长，分为了上下两篇。
上篇-分子分型和预后评估：回顾 | 2018年临床蛋白质组学亮点研究（上）
上一期中我们针对2018年在胃癌、口腔鳞状细胞癌以及成神经管细胞癌等的临床蛋白组研究做了系统的回顾。而在所有的肿瘤中，女性群体的相关肿瘤一直备受关注。卵巢癌以其恶性程度高而闻名，乳腺癌则因其高发病率而备受研究者的关注。在这一期中，小编为大家带来下篇:卵巢癌和乳腺癌专辑，供广大读者参考借鉴，请您雅鉴。
1. Cell：蛋白组学揭示卵巢癌中的化学敏感性机制和免疫治疗靶标
2. Cancer Research：临床蛋白质组学揭示乳腺癌新的分型
3. Nat Commun：磷酸化组学揭示三阴性乳腺癌临床分类标记物
4. Genome Medicine：蛋白组-转录组联合分析揭示protein-mRNA一致性与乳腺癌分型以及病人生存期的密切关系
1. Cell：蛋白组学揭示卵巢癌中的化学敏感性机制和免疫治疗靶标
Coscia, C. M., et al. (2018) Multi-level Proteomics Identifies CT45 as a Chemosensitivity Mediator and Immunotherapy Target in Ovarian Cancer. Cell.
2018年9月，来自德国马普研究所的Matthias Mann教授团队在Cell上发表了题为“Multi-level Proteomics Identifies CT45 as a Chemosensitivity Mediator and Immunotherapy Target in Ovarian Cancer”的研究文章，通过蛋白质组学比较卡铂敏感和耐药的卵巢癌样本，发现CT45蛋白在卡铂敏感样本中高表达。后续实验证明了CT45能够激活DNA损伤信号通路并可作为肿瘤免疫治疗靶标。
高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）是卵巢上皮性癌中最常见的一种，恶性程度较高，容易出现转移，被发现时通常已是晚期。而目前的治疗方式多以肿瘤切除手术和卡铂/紫杉醇化疗相结合为主，但是80%的患者会遭遇腹内复发，以至于后续会经历连续几轮毫无治愈期望的化疗。尽管如此，仍然有少部分患者在癌症扩散治疗后可无疾病生存超过10年，而相应的预后生物学标志物，目前还没有很好被开发出来。
研究者首先取25例HGSOC患者的石蜡包埋组织样本，使用label-free方法进行蛋白质组检测，发现CT45蛋白在卡铂敏感患者中高表达。接下来作者在细胞系中过表达CT45，通过磷酸化组和互作蛋白组的实验证明卡铂处理条件下，CT45能够激活DNA损伤相关的信号通路。接下来，作者还通过免疫多肽组的方法证明了CT45是一种肿瘤抗原，并且能够诱导T细胞的活化，这意味这CT45也是一种有潜力的免疫治疗靶标（图1）。
推荐理由：和其他分子分型文章不同，该文章从“药物敏感标志物”入手，并且除了组学筛选以外，在分子机制方面也做了阐述。更重要的是，通过免疫多肽组和免疫学的功能实验证明，CT45是一种可诱发免疫反映的肿瘤抗原，具有临床应用潜力。
2. Cancer Research：临床蛋白质组学揭示乳腺癌新的分型
Gali Yanovich, et al. (2018) Clinical Proteomics of Breast Cancer Reveals a Novel Layer of Breast Cancer Classification. Cancer Research.
2018年8月，来自以色列特拉维夫大学萨克勒医学院Tamar Geiger教授研究组的重要研究成果“Clinical Proteomics of Breast Cancer Reveals a Novel Layer of Breast Cancer Classification“发表在国际著名期刊Cancer Research上。该研究分析了130多例乳腺癌样本的蛋白质组，阐述了乳腺癌的更细致分型，并在原有基础上发现了一个新的LumA亚型。
乳腺癌是全世界尤其西方女性最高发的、也是各类研究最为成熟的癌症类型。现在已有比较成熟的分型标准，例如基于ER、PR、HER2、Ki-67蛋白使用免疫组化方法可分为Luminal A、Luminal B、HER2阳性和三阴性乳腺癌。然而这些分型虽然是从蛋白水平检测的，但是当初的分型依据却是源自于基因和转录层面数据。因此，有必要从蛋白水平对这些分型进行进一步的研究分析。
这篇文章中，作者选取了131例乳腺癌组织样本进行蛋白质组分析，首先验证了一些已知标志物的变化情况，得到了比较一致的结果，也发现了很多新的差异蛋白和生物学过程。进一步的聚类分析发现，乳腺癌从蛋白质表达上可以分为四个亚型（图2），这些分型和现有分型只有部分的对应性。经过和TCGA数据库的比较，作者鉴定出一个新的LumA亚型，该亚型以激活的PI3K信号为特征。
图2. 乳腺癌样品基于蛋白的聚类分析结果
推荐理由：该文章通过蛋白质组学方法，从蛋白质层面对乳腺癌进行了重新分型，揭示了新的肿瘤生物学特征。相比以往报道的乳腺癌文章，该项研究在生信分析上的方法更加完善，体现了数据挖掘的重要性。
3. Nat Commun：磷酸化组学揭示三阴性乳腺癌临床分类标记物
Ivana Zagorac, et al. (2018) In vivo phosphoproteomics reveals kinase activity profiles that predict treatment outcome in triple-negative breast cancer. Nature Communications.
2018年8月，国际著名学术杂志Nature Communications报道了来自西班牙国家癌症中心（CNIO）的科学家发表的题为“In vivo phosphoproteomics reveals kinase activity profiles that predict treatment outcome in triple-negative breast cancer”的研究论文，揭示了三阴性乳腺癌的临床分类标记物。
这篇文章同样聚焦于乳腺癌。三阴性乳腺癌是指癌组织免疫组化检查结果为雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和原癌基因Her-2均为阴性的乳腺癌。这类乳腺癌占所有乳腺癌病理类型的10.0%～20.8%，具有特殊的生物学行为和临床病理特征，较其他类型预后差，对化疗有一定的敏感性，但仍然相当大比例的人群容易复发。目前还缺少专门针对三阴性乳腺癌的大规模临床蛋白质组分析。
研究人员选择运用高通量磷酸化组学，来构建功能性TNBC分类。研究人员对34名患者的肿瘤样本进行磷酸化组学检测。运用生物信息学分析，研究人员最终确定了六种激酶（PRKCE, c-Kit, p-ERK (Thr202/Tyr204), p-P70S6K (Thr389), p-PNKP (Ser114/Thr118), CDK6)），这6个激酶导致了复发患者蛋白质组的活化模式的形成。
进一步，作者对上述研究结果进行了放大样本的验证（样本选择：170名患者样本），证实了这六种激酶作为标记物的潜在价值（图3）。这些蛋白质没有被激活的患者有95％的机会被治愈，或者至少在治疗后12年没有复发。然而，即使六种激酶中的一种是活跃的，复发的风险会增加十倍。基于这6个激酶设计的药物方案在TNBC细胞系和患者来源的异种移植物中显示出良好的抗肿瘤活性。
图3. 六种激酶与三阴性乳腺癌预后的关系
推荐理由：尽管之前已有数篇文章报道了乳腺癌相关的蛋白质组研究，但是本文聚焦于三阴性乳腺癌，并且从磷酸化的角度分析出了6个与化疗敏感性和预后相关的激酶，对三阴性乳腺癌的分型和诊断提供了新的工具和思路。
4. Genome Medicine：蛋白组-转录组联合分析揭示protein-mRNA一致性与乳腺癌分型以及病人生存期的密切关系
Wei Tang, et al. (2018) Integrated proteotranscriptomics of breast cancer reveals globally increased protein- mRNA concordance associated with subtypes and survival. Genome Medicine.
2018年12月，国际著名学术期刊Genome Medicine上发表了来自美国国立卫生研究院（NIH）的科学家题为“Integrated proteotranscriptomics of breast cancer reveals globally increased protein- mRNA concordance associated with subtypes and survival”的最新研究成果，运用蛋白-转录组联合分析来阐释乳腺癌在不同人群之间差异以及与生存期的关系。
本篇文章同样是聚焦在乳腺癌方面，但是其研究切入点和前述文章又有所区别。众所周知，癌症的发病率在不同的国家地区以及不同人种和遗传背景条件下的差异很大，例如乳腺癌在白种人中是最为高发的，黑种人次之，黄种人相对来说是比较低的。那么不同人种的乳腺癌其蛋白-转录的关联以及预后关系方面有什么样的区别呢？
在该项研究中，研究者选取了65个乳腺癌组织和53个癌旁组织，并且对来自欧裔和非裔人群的样本做了区分，进行蛋白质组和转录组的高通量检测分析。作者发现蛋白和mRNA的表达一致性在肿瘤组织中高于健康组织，且在非裔美国人中高于殴裔美国人（图4）。而通过关联预后信息的分析发现，肿瘤组织中蛋白和mRNA一致性越高的样本，则其患者的生存期越短。
图4. 蛋白质和mRNA的一致性在不同类型样品中的差异
推荐理由：和以往的乳腺癌的临床蛋白组研究相比，该文章有两个创新点。第一是比较了不同人群的样本在蛋白质组层面的特征；第二是提出了蛋白质-mRNA一致性在不同样本中的区别以及和预后的关系。
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