回顾 | 2018年临床蛋白质组学亮点研究（上）
景杰生物/报道
精准医学行业的发展方兴未艾，相关的研究进展不论在学术界、医疗界还是工业界中都备受瞩目。尽管基因组测序技术的大规模应用在精准医学领域取得了一定的成绩，但是由于肿瘤本身的高度复杂性，人们越来越认识到仅仅依靠基因和转录层面的信息进行注释是不够的。
随着质谱技术的飞速发展，蛋白质组学技术在临床方向的研究和应用正在成为精准医学新的发展趋势。2018年以来，在Cell、Cancer Cell、Nature Communications等一系列高水平期刊上发表了多篇临床蛋白质组技术的重磅研究成果，预示了蛋白质组驱动的精准医学时代的来临。今年11月，Nature Reviews Clinical Oncology在线发表了一篇基于质谱的临床蛋白质组学应用的综述，进一步揭示了精准医学大背景下蛋白质组学临床应用的广阔前景。
这里，小编汇总了2018年重要的临床蛋白质组研究工作，分为上篇：分子分型和预后评估、下篇:卵巢癌和乳腺癌专辑，供广大读者参考借鉴。
1.Nat Commun：我国学者利用蛋白质组学对胃癌进行分子分型并揭示潜在治疗靶点
2.Nat Commun：蛋白组学揭示口腔鳞癌基于表征蛋白的预后诊断模型
3.Cancer Cell：蛋白组与修饰组联合分析揭示成神经管细胞瘤分子分型
4.Cancer Cell：磷酸化组学揭示ERBB4-SRC信号通路与成神经管细胞瘤的关系
1. Nat Commun：我国学者利用蛋白质组学对胃癌进行分子分型并揭示潜在治疗靶点
Sai, Ge, et al. (2018) A proteomic landscape of diffuse-type gastric cancer. Nature Communications.
2018年8月，国家蛋白质科学中心的秦钧教授、贺福初院士同北京大学肿瘤医院的沈琳副院长合作，在国际著名期刊Nature Communications上发表了题为" A proteomic landscape of diffuse-type gastric cancer“的论文，从蛋白质组的角度将弥漫性胃癌分为三个与临床预后相关的亚型，并找出了针对特定分型的潜在的药物或免疫治疗靶点。
胃癌是我国发病率最高的恶性肿瘤之一，世界上接近一半的胃癌病人都在中国，因此是一种严重危害我国居民健康的常见癌症类型。胃癌中大约30%是弥漫型胃癌，其临床预后较差，且缺乏有效的治疗手段。近些年来蛋白质组技术的发展，为胃癌的分子分型和精准诊疗提供了新的思路。
在这篇文章中，研究人员使用基于质谱的高通量蛋白质组技术，对84对弥漫性胃癌的样本进行了深入的蛋白质组分析，共鉴定到11,340种蛋白，其中有2,538个蛋白在癌和癌旁组织中差异性表达。分析结果显示，弥漫型胃癌可以分为PX1-3三个亚型，其中PX-3预后最差且对化疗不敏感，但是其免疫相关蛋白表达量较高，可能更适合于肿瘤免疫疗法（图1）。
推荐理由：相比于以往发表的临床肿瘤大样本研究，该文章有两大亮点值得推荐。其一，这篇文章的分析结果具有重要的临床指导意义，主要体现在以下三个方面：肿瘤分子分型能够判断病人的预后生存期、差异表达蛋白的鉴定提供了新的药物开发靶点、指出特定分型可能适用于肿瘤免疫疗法。其二，这是首篇在国际高水平杂志上发表的由中国科学家团队独立完成、以中国特色高发性肿瘤为研究对象的肿瘤大样本蛋白质组学分析，标志着我国临床蛋白质组研究达到了国际先进水平，推动了中国精准医疗事业的发展。
2. Nat Commun：蛋白组学揭示口腔鳞癌基于表征蛋白的预后诊断模型
Carnielli, C. M., et al. (2018) Combining discovery and targeted proteomics reveals a prognostic signature in oral cancer. Nature Communications.
2018年9月，巴西国家生命科学研究中心的研究者在Nature Communications上发表了题为“Combining discovery and targeted proteomics reveals a prognostic signature in oral cancer”的研究文章，通过对不同病理分区的临床组织进行蛋白表达检测和验证，发现了一个由6个蛋白组成的panel可以用于口腔鳞癌预后的检测。
口腔鳞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）是头颈部恶性肿瘤最常见的类型，位列全球第八大肿瘤。OSCC有较高的患病率和发病率，全球每年新增300,000例新病例，并有145,000例死亡。目前基于肿瘤-结节-转移（tumor−node –metastasis，TNM）的规则进行分类诊断的方法无法很好的指征患者的预后。
研究者首先从20个病人的石蜡组织入手，对6个不同病理分区进行label-free蛋白组分析，筛选到7个有病人临床信息相关的蛋白，并且进行了IHC验证。之后研究者选取了40例病人唾液样本进行靶向蛋白组验证，发现其中6个蛋白在淋巴结转移与否的患者唾液中有显著的差异表达，进行开发了一个预测模型（图2）。
图2. 口腔鳞癌预后相关的蛋白标志物筛选全流程
推荐理由：该文章的主要亮点，在于其从临床组织到体液样本，从高通量筛选到靶向验证的完整思路流程。并且其能够真正找到与临床预测相关的标志物。这进一步证明了蛋白质组技术在biomarker筛选和验证方面的巨大潜力。
3. Cancer Cell：蛋白组与修饰组联合分析揭示成神经管细胞瘤分子分型
Archer TC, et al. (2018) Proteomics, Post-translational Modifications, and Integrative Analyses Reveal Molecular Heterogeneity within Medulloblastoma Subgroups. Cancer Cell.
2018年9月，来自美国Broad研究所、UCSD等多家单位的研究人员联合在Cancer Cell上发表了题为“Proteomics, Post-translational Modifications, and Integrative Analyses Reveal Molecular Heterogeneity within Medulloblastoma Subgroups” 的论文，从蛋白组、修饰组、表观遗传等多个维度对成神经管细胞瘤进行了分子分型的研究。
成神经管细胞瘤（Medulloblastoma）是颅内的一种恶性胶质瘤，主要发生于14岁以下的儿童，少见于20岁以上的成年人。该肿瘤高度恶性，具有生长快，手术难以清除干净，预后较差等特点。现有的组学研究集中于基因与转录水平，应用核酸测序的数据，业内普遍认可的髓母细胞瘤分子分型为WNT型、SHH型、Group3型和Group4型，然而目前的分型仍然存在较多的未知因素，且对于不同亚型的成神经管细胞瘤也没有合适的靶向治疗手段。
研究者利用45例成神经管细胞瘤患者肿瘤样本作为研究对象，在已有的基因组、转录组、DNA甲基化数据的基础上，进行了蛋白质组、磷酸化修饰和乙酰化修饰的检测分析（图3）。应用蛋白质组学数据能够较为准确的区分WNT和Group4两个组别，但是在SHH和Group3两个分型中，蛋白质组学数据将这两类个体进一步细分为SHHa、SHHb型和G3a、G3b型。进一步的分析还发现MYC的翻译后修饰水平与G3类型的预后以及放疗敏感性有关。
图3. 成神经管细胞瘤的检测和数据结果概况
推荐理由：以蛋白组为核心的多组学分析是当前的发展趋势，该文章就是这类分析的一个典型案例。在蛋白质层面，对蛋白表达、磷酸化修饰（包括对pY的特殊富集）以及乙酰化修饰的检测构成了完整的蛋白-修饰谱，再辅以DNA、RNA、表观遗传的高通量数据，实现了各个维度的综合分析分型。结果不出人意料地再次展现了临床样本中蛋白质层面分析的重要意义和核心位置，并揭示了更细致的分型和治疗靶点。
4. Cancer Cell：磷酸化组学揭示ERBB4-SRC信号通路与成神经管细胞瘤的关系
Antoine Forget, et al. (2018) Aberrant ERBB4-SRC Signaling as a Hallmark of Group 4 Medulloblastoma Revealed by Integrative Phosphoproteomic Profiling. Cancer Cell.
2018年9月，来自法国巴黎大学等机构的研究者在在国际肿瘤学术期刊Cancer Cell上发表了题为“Aberrant ERBB4-SRC Signaling as a Hallmark of Group 4 Medulloblastoma Revealed by Integrative Phosphoproteomic Profiling” 的文章，使用高通量磷酸化组学的方法揭示了ERBB4-SRC信号通量与成神经管细胞瘤的关系。
和上篇文章一样，本文聚焦于成神经管细胞瘤（MB）这一儿童常见的恶性肿瘤，并且是同期发表在Cancer Cell上。和上一篇文章的实验方法类似，但是分析的侧重点不同。通过重点比较G3和G4的磷酸化信号通量，得到了一些新的结论。
研究人员对来自四种亚型的41个MBs的蛋白表达谱和磷酸化修饰谱进行检测，并结合前人的DNA甲基化和转录组结果进行关联分析（图4）。研究人员发现G4与其他亚群相比，富集到不同的几个信号通路，包括G蛋白偶联受体(GPCR)和RTK通路，以及它们的下游MAPK和mTOR信号通路。再结合G4特异性磷酸化通路分析，研究人员将RTK信号作为G4 MBs的一个标志性特征，并推测SRC是G4中潜在的致癌因素，SRC是与上述信号网络紧密连接的典型致癌基因。
图4. 成神经管细胞瘤的临床蛋白质组研究结果概况
推荐理由：本文研究的亮点主要是基于磷酸化信号水平的比较和深入分析，能够将RTK和SRC的信号和生物学机理以及临床的意义联系起来。和上一篇文章相比，本文的侧重点不在于新的更细致的分型，而在于已有分型的进一步研究和机制的阐释。这也体现了蛋白组数据的丰富内涵以及分析思路的多样性和重要性。
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时近岁末，宜总结，宜规划。
小编将搜集整理出2018年度最具代表性的蛋白质组学、修饰组学领域的文章，分不同的主题进行盘点介绍：
03、医学与精准医学（本周五）
04........
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