回顾 | 2018年表观遗传学亮点研究（下） | 自由微信

回顾 | 2018年表观遗传学亮点研究（下）

Original: Dr.Proteomics 精准医学与蛋白组学 2019-06-30

景杰生物/报道

大家好，上周五，小编根据自己的理解，总结小编心目中2018年度“表观遗传学”亮点研究。因为篇幅较长，分为了上下两篇。

上篇：回顾 | 2018年表观遗传学亮点研究（上）

今天我们继续回顾，请您雅鉴。

表观遗传学最早在1939年由英国发育生物学家C. H. Waddington首先提出。目前表观遗传调控机制主要通过DNA甲基化（DNA methylation）、组蛋白修饰（Histone modification）、染色质重塑（Chromatin remodeling）和非编码RNA调控（Non-coding RNA）等方式来实现。

组蛋白修饰是表观遗传学研究的核心热点，2018年9月，Albert Lasker基础医学研究奖便授予了在组蛋白功能和修饰研究中做出开创性贡献的两位科学家：Michael Grunstein和Charles David Allis。近些年来，随着蛋白质组学技术以及抗体技术不断发展，越来越多的新型组蛋白修饰以及新颖的调控机制被揭示出来，并见诸高水平期刊。

表观遗传学-组蛋白修饰（下篇）

Genome Biol：水稻组蛋白酰化修饰在逆境下调控基因表达

Nature Genetics：组蛋白甲基化修饰调控植物基因表达新机

Mol. Cell：P300作为二羟基异丁酰转移酶调控糖酵解途径

Cell：组蛋白分子伴侣调节组蛋白乙酰基转移酶活性

NAT CHEM BIOL: YEATS结构域抑制剂对肿瘤致癌基因的抑制作用

6. Genome Biol：水稻组蛋白酰化修饰在逆境下调控基因表达

Lu Y, et al. (2018) Dynamics and functional interplay of histone lysine butyrylation, crotonylation, and acetylation in rice under starvation and submergence. Genome Biol.

2018年9月，国际著名期刊Genome Biology报道了华中农业大学周道绣教授课题组在水稻表观遗传领域的最新成果。该研究在水稻中首次揭示组蛋白巴豆酰化(lysine crotonylation，Kcr)、丁酰化(lysine butyrylation，Kbu)和乙酰化(acetylation)修饰，在饥饿胁迫和淹水胁迫条件下相互作用来调控相关基因的表达。

水稻基因组中组蛋白丁酰化和巴豆酰化修饰的分布

在本研究中，研究者系统地分析水稻组蛋白赖氨酸巴豆酰化修饰(Kcr)和丁酰化修饰(Kbu)的位点，结果发现水稻中共有45个Kcr位点和4个Kbu位点(H3K14, H4K12, H2BK42和H2BK134)。在饥饿胁迫和淹水胁迫的条件下，和水稻组蛋白的H3K9乙酰化相比，Kbu和kcr修饰调控不同的基因表达，而且修饰水平更为稳定。

此外该研究表明发生Kbu的组蛋白多对应在受外源胁迫刺激激活的基因，而发生H3K9ac修饰倾向调控节律相关基因。研究还发现水稻中的Sirtuin家族成员之一，组蛋白去乙酰化酶SIRT2具有组蛋白去巴豆酰化修饰的活性。

推荐理由：作物抗逆机制涉及多种蛋白质翻译后修饰调控,但是目前新型酰化修饰在植物中的研究尚不完整，作用机制并不明确。周道绣教授课题组这篇工作从染色质和组蛋白修饰识别因子出发，系统地阐释了植物组蛋白新型酰化修饰以及表观遗传学调控机制在植物抗逆中的作用，揭示了与乙酰化调控不同的作用机制，为植物抗逆的研究指明方向。

7.Nature Genetics：组蛋白甲基化修饰调控植物基因表达新机制

Zicong Li, et al. (2018) Polycomb-mediated gene silencing by the BAH–EMF1 complex in plants. Nature Genetics.

Zhenlin Yang, et al. (2018) EBS is a bivalent histone reader that regulates floral phase transition in Arabidopsis. Nature Genetics.

2018年8月，中国科学院何跃辉研究组（与刘仁义研究组合作）和杜嘉木研究组（与美国威斯康辛大学钟雪花研究组合作）在国际专业学术期刊Nature Genetics同期发表论文。两篇文章分别揭示了植物特有染色质凝缩蛋白EMF1与含BAH结构域的SHL和EBS形成BAH-EMF1复合体而介导植物基因沉默的分子机制，以及二价组蛋白标记阅读器EBS在拟南芥开花时间调控中的作用机制。

BAH-EMF1复合体介导的基因沉默模式

何跃辉研究组等通过蛋白互作分析找到了拟南芥EMF1蛋白的互做蛋白SHL和EBS。这两个同源蛋白含BAH和PHD两个结构域。BAH结构域不仅介导与EMF1的互作，还能识别H3K27me3；SHL和EBS与EMF1形成H3K27me3的“reader-effector”复合体（SHL或EBS为reader，染色质凝缩蛋白EMF1为effector）。这一复合体解密基因组上的H3K27me3沉默标记、抑制靶基因表达。

EBS蛋白结构

杜嘉木研究组和钟雪花研究组合作发现EBS蛋白为二价组蛋白标记阅读器：BAH和PHD结构域分别识别H3K27me3和H3K4me3标记。EBS结合H3K27me3的亲和力要高于结合H3K4me3的亲和力，进一步的结构生物学研究发现EBS的BAH结构域通过识别肽段H3K27me3的甲基化赖氨酸和第30位的脯氨酸来实现序列选择的特异性。EBS可以通过C端一段含有脯氨酸的无规则结构，以自抑制的方式抑制PHD结构域结合H3K4me3。进一步分析发现EBS作为一个分子开关，能分别识别H3K4me3和H3K27me3标记以及精确转变其结合偏好性来确保适时开花。

推荐理由：两篇同期的高水平文章聚焦到拟南芥组蛋白H3K27甲基化识别蛋白，并分析了这些新发现的识别蛋白对于组蛋白修饰及其下游基因表达调控的影响与机制，为理解植物花期这一关键性状调控提供了新思路。

8.Mol. Cell：P300作为二羟基异丁酰转移酶调控糖酵解途径

Huang H, et al. (2018) p300-Mediated Lysine 2-Hydroxyisobutyrylation Regulates Glycolysis. Molecular Cell.

2018年6月，芝加哥大学赵英明教授课题组在知名专业期刊Molecular Cell上发表论文，证明了乙酰转移酶P300也具有二羟基异丁酰转移酶活性，并揭示了P300通过影响代谢酶二羟基异丁酰化（Lysine 2-Hydroxyisobutyrylation，Khib）修饰来调控细胞糖酵解途径。

P300通过调控糖酵解途径酶的Khib修饰来调节胞内糖代谢

作为一种组蛋白乙酰转移酶P300对于组蛋白乙酰化修饰的调控为人所熟知。在本项工作中，研究者发现P300除了具有乙酰基转移酶活性以外，还能够直接催化组蛋白发生2-羟基异丁基酰化。

研究者利用SILAC标记定量蛋白质组学技术，共鉴定出4239个Khib修饰位点，其中149个受P300显著调控。同时还鉴定3682个Kac位点，其中有693个受P300显著调控。出人意料的是P300调控的Khib、Kac位点分布差异很大，只有6个位点相互叠合。这表明P300对不同化学结构的底物存在明显的内在选择性，从而差异性地调控下游生物学进程，且P300直接影响糖酵解相关蛋白的2-羟基异丁基酰化修饰水平。

推荐理由：近十多年来，P300被发现能够催化多种赖氨酸酰化反应，但是其对底物是否存在选择性却不是很清楚。本研究系统解决了这个长久以来困扰研究人员的科学问题，即P300对不同化学结构的底物存在明显的内在选择性，从而差异性地调控下游生物学进程。同时，本篇研究揭示了P300通过调控Khib来调节细胞糖代谢的全新机理，证明了该修饰的重要生物学功能。

9.Cell：组蛋白分子伴侣调节组蛋白乙酰基转移酶活性

Zhang L, et al. (2018) Multisite Substrate Recognition in Asf1-Dependent Acetylation of Histone H3 K56 by Rtt109. Cell.

2018年8月，中国科学院生物物理研究所许瑞明课题组与美国哥伦比亚大学张志国课题组合作在Cell上发表研究论文。研究人员解析了真菌特有的组蛋白乙酰转移酶Rtt109与活性调节因子Asf1以及底物H3-H4复合物的晶体结构，揭示了组蛋白分子伴侣调控组蛋白乙酰基转移酶活性的分子机制。

Rtt109-Asf1-H3-H4四元复合物和酰基供体乙酰辅酶A复合体

组蛋白H3K56乙酰化在真核生物中保守存在，该修饰影响DNA复制叉的稳定及核小体成熟，缺少H3K56乙酰化修饰的细胞易发生DNA损伤及染色质重排。在酵母中，乙酰转移酶Rtt109是催化该修饰的酶。

本篇研究主要探索了组蛋白分子伴侣Asf1和Vps75对Rtt109酶活性的调节作用。体外实验表明两种组蛋白伴侣均可与Rtt109形成复合体，但Vps75主要促进了Rtt109在H3K9和H3K27位点的催化活性，而Asf1是促进H3K56位乙酰化的重要调节因子，并且巧妙地解析了酵母中Asf1-H3-H4-Rtt109四元复合物晶体结构，证明了组蛋白分子伴侣Asf1对H3K56乙酰化修饰必不可少的作用。

推荐理由：本文工作首次解释了组蛋白酰基转移酶多亚基、多底物识别位点的复杂调控机制，为理解该类乙酰化酶的底物识别和活性调控机制提供了重要基础，也为以组蛋白乙酰转移酶Rtt109为靶点的抗真菌药物研究提供了线索和依据。

10. NAT CHEM BIOL: YEATS结构域抑制剂对肿瘤致癌基因的抑制作用

Xin Li, et al. (2018) Structure-guided development of YEATS domain inhibitors by targeting π-π-π stacking. Nature Chemical Biology.

2018年10月香港大学化学系李祥课题组和清华大学医学院李元元博士等合作在Nature Chemical Biology杂志发表研究成果，首次报道了一类靶向AF9和ENL YEATS结构域的高效、特异性抑制剂，并证明其中一个选择性靶向ENL YEATS的抑制剂具有细胞膜通透性并可以和（+）-JQ1协同作用降低白血病细胞中的相关致癌基因的表达。

π-π-π堆积偏好性寻找YEATS抑制剂

2016年，李海涛团队报道了AF9 YEATS结构域通过π-π-π堆积偏好性地识别组蛋白巴豆酰化的晶体结构。受此启发，研究者首先将AF9 YEATS结构域识别位点（H3K9cr）的巴豆酰基替换为其他具有更大共轭体系的基团，得到了一系列基于组蛋白H3（4-13）序列的十肽。作者利用自己开发的一种竞争性光交联实验方法对这些十肽进行检测，发现将巴豆酰基替换为2-呋喃甲酰基或5-唑甲酰基会很大地（4-10倍）增强AF9 YEATS结构域对多肽的亲和性。