盘点：临床肿瘤学的大样本队列蛋白质组学研究

精准医学与蛋白组学 2020-12-24

以下文章来源于景杰生物科技，作者Dr.Proteomics

景杰学术/精选

蛋白质组学是精准医学研究的核心内容，为癌症早期发现、良恶性诊断、分型和个性化用药、疗效监测和预后判断等提供了更精确、更可靠的信息，使精准医学更加精准。目前临床肿瘤学领域进展迅猛，蛋白质组学方法已在多种肿瘤，如肺癌、肝癌、胃癌、结直肠癌、膀胱癌、肾癌等疾病的临床研究与诊治中取得突破。

Nature主刊：中国人类蛋白质组计划发现肝癌精准治疗新靶点

Nature主刊：卵巢癌及附近基质的大队列蛋白质组学分析

Cell：首次报道结肠癌大样本队列的蛋白基因组学研究

Nature：利用蛋白质组学鉴定皮肤黑色素瘤扩散性生物标志物

案例

Nature主刊：中国人类蛋白质组计划发现肝癌精准治疗新靶点

肝细胞癌是全球癌症死亡的第三大原因。感染乙型肝炎病毒是发展肝细胞癌的主要危险因素之一，特别是在东亚地区。虽然手术治疗可能在早期阶段有效，但发生这种癌症后的五年总生存率仅为50-70％。2019年2月28日，军事科学院军事医学研究院生命组学研究所、国家蛋白质科学中心（北京）、蛋白质组学国家重点实验室贺福初院士团队、钱小红教授团队联合复旦大学附属中山医院樊嘉院士团队等开展的早期肝细胞癌（early-stage hepatocellular carcinoma）蛋白质组研究成果在Nature上在线发表。本篇文章首次描绘了早期肝细胞癌的蛋白质组表达谱和磷酸化蛋白质组图谱，发现了肝癌精准治疗的新靶点。

研究人员运用Label-Free蛋白质组学和磷酸蛋白质组学等技术，针对110个与乙型肝炎病毒感染相关的临床早期肝细胞癌的成对肿瘤和非肿瘤组织进行分析。定量蛋白质组学数据突出了早期肝细胞癌的异质性：将该队列分层为亚型S-I，S-II和S-III，每种亚型具有不同的临床结果。 对HBV相关的早期HCC中的特征蛋白和磷酸化信号通路进行研究分析结果显示，在糖酵解、TGFβ信号、integrin and Rho GTPases等信号通路中，多个关键蛋白的磷酸化水平显著上调，暗示磷酸化修饰的调控在早期肝癌进程中的重要作用。这项工作是“中国人类蛋白质组计划”（ Chinese Human Proteome Project ，CNHPP，该计划于2014年启动）背景下的一项重要的标志性成果，也是蛋白质组学驱动的精准医学（Proteomics Driven Precision Medicine, PDPM）新时代的一个新的开始。在这一研究的引领下，未来通过该手段或许会在不同种类的恶性肿瘤中寻找到更多合适的靶向治疗策略。

案例

Nature主刊：卵巢癌及附近基质的大队列蛋白质组学分析

近年来已有部分高质量的文章从蛋白质组学角度，对大队列卵巢癌患者进行蛋白水平或修饰水平进行整体研究，就其预后差，耐药性强等特点找到一些端倪。随着对卵巢瘤研究的日益加深，研究者逐渐将卵巢癌转移成因的研究目光转移到卵巢癌以及其附近基质微环境的关系上来。

近日，来自芝加哥大学的Ernst Lengyel研究组与德国马普所Matthias Mann组等合作在Nature主刊报道了关于卵巢癌以及卵巢癌附近基质的大队列蛋白质组学研究工作。研究者利用显微切割技术配合微量蛋白质组学的方法，对来自11名HGSC患者的组织样本进行显微切割后获得的107个微量样品（包括浆液性输卵管原位肿瘤，侵袭性输卵管病变，浸润性卵巢病变和网膜转移四种肿瘤或基质样品）(样本策略)进行Label-free蛋白质组学分析(质谱策略)，研究发现了肿瘤迁移中肿瘤基质关键调控机制的筛选与发掘，并且利用蛋白质组学的大数据，结合已有的或预期的肿瘤调控猜想，成功发现了NNMT作为基质细胞对肿瘤转移的关键调控靶点，也为未来有针对的卵巢癌转移靶向治疗提供了新的思路。

案例

Cell：首次报道结肠癌大样本队列的蛋白基因组学研究

蛋白表达水平和信号通路的异常是肿瘤最常见的特征，然而针对结直肠癌的蛋白组和磷酸化修饰组学研究现在还很少。近些年来的研究表明，相比于仅通过基因组分析，蛋白组和修饰组包含了更多的基因无法识别的新信息，这一观察引出了蛋白基因组学的概念，综合多组学数据的分析能够更全面的认识肿瘤，也为肿瘤未来的精准治疗提供新的思路和方向。

4月25日，国际著名期刊Cell发布了贝勒医学院的Bing Zhang教授与其合作者的最新研究成果。研究通过对来自110个结直肠癌病人的肿瘤样本、临近正常组织（NATs）和血液样本展开了label-free蛋白质组学、全外显子测序、copy-number array、RNA-seq、miRNA-seq的研究。首次对结直肠癌的蛋白基因组进行了详尽的分析，揭示了新的生物标记物，药物靶标和肿瘤抗原。蛋白质组学和磷酸化修饰组学发现肿瘤经典研究蛋白Rb的磷酸化与结直肠癌的增殖凋亡密切关联，为未来结直肠癌的临床治疗提供新思路。

案例

Nature：蛋白质组学鉴定皮肤黑色素瘤扩散性生物标记物

皮肤黑色素瘤（Cutaneous melanoma）作为一种扩散性肿瘤，能够通过新生淋巴管的方式转移。然而，移除前哨淋巴结对于黑色素瘤病人存活率的提升帮助不大，说明肿瘤转移位点可能并不是肿瘤转移的关键点。

研究者运用Label-Free蛋白组分析，比较扩散性癌细胞与非转移性癌细胞系外泌体蛋白质组差异，对鉴定到的差异蛋白，通过比较其是否参与激活远端淋巴管形成，功能是否与病灶转移相关等标准，鉴定到一种肝素结合细胞因子MDK能够通过其促有丝分裂，促炎症，粗血管生成等功能参与调控肿瘤扩散。文章发表在顶级学术期刊Nature上，为皮肤黑色素瘤提供了一种新颖的分型依据，并为扩散性黑色素瘤治疗提供了潜在的生物靶点。

近年来，随着技术的不断进步，蛋白质组逐步从方法学研究进入到了实际应用阶段，并在包括精准医学在内的各个研究领域中大放异彩。4D蛋白组凭借其高速采集和四维对齐的特征，从根本上极大降低了鸟枪法蛋白组的随机性，在定量准确性和重复性上大幅提升，进一步开启了蛋白质组学4D新时代。

和常规的3D蛋白组相比，新一代的4D蛋白组学独特的性能，使其成为蛋白组学复杂样本深入研究的利器，使得许多其他科学问题与临床运用的探索成为可能。

临床蛋白质组学：4D蛋白组基于其速度、灵敏度、通量的提升，能极大的提高常规蛋白质组的检测，特别适用于临床蛋白质组学的应用。
修饰蛋白质组学：在一些需要增加灵敏度的应用如蛋白质修饰组学中修饰肽段的富集中，4D蛋白组可以充分发挥其独特的优势。
微量样品研究：4D蛋白组可显著减少样品量，对于一些数量有限的待分析样本如干细胞、免疫细胞等或亚细胞结构，运用4D蛋白组能够大大提高其鉴定通量。

景杰生物经过长期潜心研发，已在4D 蛋白质组学分析方法取得突破，率先实现并推出4D-LFQ蛋白质组定量服务。为进一步推进临床蛋白质组学与精准医学的发展，景杰生物秉承“科技创新，协同共进”的宗旨，启动“4D临床肿瘤蛋白质组计划”，以科研合作形式推动应用科技最新结果，为推动临床蛋白质组学的发展作出贡献。

“4D临床肿瘤蛋白质组计划”

1、合作研究项目

针对临床肿瘤样本开展科研合作，最高可分摊50%检测成本，具体政策请咨询学术顾问。

2、合作学术推广

共建科研院校-企业蛋白质组学研发与运用平台，合作举办蛋白质组学研讨会、学习班等，开展蛋白质组学知识学习与运用。

参考文献：

1.Ying Jiang., et al. (2019). Proteomics identifies therapeutic targets of early-stage hepatocellular carcinoma. Nature.

2.Eckert MA, et al., 2019, Proteomics reveals NNMT as a master metabolic regulator of cancer-associated fibroblasts. Nature.

3.Suhas Vasaikar, et al. (2019) Proteogenomic Analysis of Human Colon Cancer Reveals New Therapeutic Opportunities. Cell.

4.Olmeda, D. et al. (2017). Whole-body imaging of lymphovascular niches identifies pre-metastatic roles of midkine. Nature.

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