遗传性的罕见病虽然发病率低，但是种类多样、且往往缺乏有效的治疗手段，同样是危害人类健康的重要因素，近年来引起了医学界越来越多的关注，各类研究成果也层出不穷，但绝大多数仍然停留在单纯的基因水平。由于罕见病很多都是基因突变导致的遗传性疾病，因此基因水平的研究其重要性毋庸置疑，但是单纯的基因测序无法揭示具体的发病机制和下游信号变化，其研究成果用于筛查尚可，对于转化治疗则意义有限。而蛋白质作为功能的执行者，也是药物作用的直接靶点，对蛋白质组和修饰状态的研究，则能够为发病的机制和后续治疗提供更有价值的信息。2019年8月14日，来自深圳市人民医院的戴勇教授团队，在干细胞转化应用领域的国际期刊Stem Cell Research & Therapy 上发表最新研究成果，综合使用基因测序、干细胞诱导、蛋白质组分析的方法，揭示了2-羟基异丁酰化修饰在iPSCs细胞中的重要意义，并且这种iPSCs有望发展成为一种新的ADO2的治疗方法。该项研究中的蛋白质组和2-羟基丁酰化修饰检测由景杰生物提供技术支持。ADO2是一种罕见的遗传性骨硬化病。为了研究其发病机制并探索潜在的治疗方法，研究者找到了一位ADO2的患者，通过对该患者及其父母的血液进行基因测序，研究者们确定了CLCN7(R286W)基因可能是导致这个家族患病的一个常染色体显性基因。对于这类疾病，自体细胞治疗不失为一个可行的途径，但是目前还没有一个针对ADO2的iPSCs细胞系。接下来，作者从患者尿液中提取细胞，转入KLF4、OCT4、c-MYC和SOX2基因，并成功将该细胞诱导成为具有多分化潜能的iPSCs细胞。接下来，为了进一步揭示iPSCs细胞的分化潜能和特性，研究者使用了基于质谱的蛋白质组学方法比较了ADO2诱导的iPSCs以及对照组iPSCs的蛋白质表达和2-羟基异丁酰化修饰，共检测到7405个蛋白和3664条2-羟基异丁酰化的修饰肽段。作者发现两种iPSCs细胞之间，蛋白表达层面的差异相当少，而在2-羟基异丁酰化修饰的层面则有更高的差异比例。通过进一步PPI互作蛋白网络的分析，研究者发现PLG、YWHAZ、NONO等蛋白的2-羟基异丁酰化修饰同CLCN7之间有更为直接的联系（图1）。图1 差异表达或2-羟基异丁酰化修饰的蛋白在ADO2-iPSCs中的互作关系这篇文章在基因测序分析的基础上，首次成功诱导了ADO2-iPSCs细胞，并分析了其蛋白质表达和2-羟基异丁酰化修饰的差异，为ADO2的未来的治疗方法提供了新的思路，具有重要的理论和应用意义。Minglin Ou, et al., 2019, Genotyping, generation and proteomic profiling of the first human autosomal dominant osteopetrosis type II-specific induced pluripotent stem cells. Stem Cell Research & Therapy.
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