WHO 首部慢性乙型肝炎防治指南解读
浙江大学医学院附属第一医院 刘克洲
来源：中华临床感染病杂志, 2015,8(03): 193-195.
2015年3月12日，世界卫生组织(WHO)在第24届亚太肝病学会(APASL)年会上正式对外发布《慢性乙型肝炎患者的预防、护理和治疗指南》[1](Guidelines for the prevention, care and treatment of persons with chronic hepatitis B infection)(简称"WHO指南")。这是WHO有史以来发布的首部慢性乙型肝炎(CHB)防治指南。WHO全球肝炎项目(Global hepatitis programe) Wiktor教授介绍了指南制订的背景。全球约有2.4亿人携带乙型肝炎病毒(HBV)，非洲和亚洲感染率最高，每年死于乙型肝炎相关性疾病的患者约65万例，其中大多数死亡患者发生在中低收入的发展中国家。
近10年来，CHB抗病毒治疗取得了较大进展，但CHB是一种免疫缺陷性疾病，目前应用的核苷(酸)类药物主要为抑制病毒复制，其免疫调节功能有限，无法彻底清除肝细胞内的cccDNA，不能根治疾病。因此WHO指南明确阐述了抗病毒治疗的目的，即通过抗病毒治疗阻止疾病进展为肝硬化、失代偿期肝硬化、终末期肝病和肝细胞癌(HCC)，从而提高患者的生活质量，延长生命，这和近年国内外发布的CHB防治指南的精神基本一致[2,3,4,5]。WHO指南与近年欧美国家发表的《慢性乙型肝炎防治指南》不同之处在于：WHO指南更关注医疗手段在全球范围内的可及性，特别是对许多低收入和中等收入国家患者的简易诊断方法和有效治疗药物的可及性，确定哪些患者需要治疗，应用什么药物治疗以及对乙型肝炎患者的长期监测等问题，提出了简便、易行的指导意见。所阐述内容证据等级分为高、中、低、极低四级，推荐程度等级分为强烈推荐、有条件推荐二级。本文对其中有关CHB抗病毒治疗的主要内容进行解读。
1 抗病毒治疗的对象
1.1 优先治疗对象
WHO指南提出，需要优先治疗的对象是有代偿期或失代偿期肝硬化的临床证据[或血清天冬氨酸转氨酶(AST)/血小板(PLT)比值指数(APRI)>2]的CHB患者(包括成人、青少年和儿童)，无论其丙氨酸转氨酶(ALT)水平，HBeAg状态，HBV DNA水平如何(强烈推荐，中等质量证据)。已有许多文献证实，尽早抗病毒治疗可阻止疾病进展，并逆转肝纤维化和肝硬化，改善预后[6,7]。因此，WHO指南对代偿期肝硬化患者的抗病毒治疗比以往指南更为积极推荐，即不论HBV DNA水平如何均需进行抗病毒治疗。同时WHO指南还指出，对于不具有肝硬化临床证据(或成人APRI评分≤2)的成人CHB患者，若年龄>30岁(尤为强调)，ALT水平持续升高，且HBV高水平复制(HBV DNA>20 000 IU/mL)，无论其HBeAg状态如何，均推荐治疗(强烈推荐，中等质量证据)。在一些无条件检测HBV DNA的地区，无论患者HBeAg状态如何，只要ALT水平持续异常也可考虑治疗(有条件推荐，低质量证据)。
1.2 暂时不进行抗病毒治疗
对于不具备肝硬化临床证据(或成人APRI评分≤2)患者，ALT水平持续正常，HBV DNA低水平复制(HBV DNA<2 000 IU/mL)，无论其HBeAg和年龄如何，均可暂时不进行抗病毒治疗(强烈推荐，低质量证据)。在无条件检测HBV DNA的地区，若患者HBeAg阳性，年龄≤30岁且ALT水平持续正常，可暂时不进行抗病毒治疗(有条件推荐，低质量证据)。所有CHB患者，尤其是目前尚不具备抗病毒治疗或暂时不进行抗病毒治疗推荐条件的患者，应进行持续监测以判断将来是否进行抗病毒治疗预防肝病进展。
2 抗病毒治疗推荐使用的药物
目前可用于抗病毒治疗的药物有两大类，即干扰素类和核苷(酸)类似物(NAs)(表1)。干扰素有普通干扰素和聚乙二醇干扰素(PegIFN)，文献证实PegIFN兼具抗病毒和免疫调节作用，可使30%～40%的患者实现HBeAg血清学转换而获得持久的免疫应答，基线ALT>5～10倍正常值上限(ULN)的患者停药6个月HBeAg血清学转换率可达61%[8]，但由于治疗过程中不良反应较多，价格较高等因素，WHO指南不推荐低、中收入地区患者优先使用。NAs可分为两类，即核苷类似物，包括拉米夫定(LAM)、替比夫定(LDT)、恩曲他滨(ETC)和恩替卡韦(ETV)；核苷酸类似物包括阿德福韦(ADV)和替诺福韦(TDF)。TDF和ETV具有很强的抑制HBV DNA作用，耐药屏障高，但短期治疗HBeAg血清学转换率低，长期治疗可使90%以上CHB患者实现HBV DNA低于检测值下限，而且可改善肝组织炎症坏死和纤维化，减少肝衰竭和HCC的发生，降低病死率[7,9]。WHO指南推荐TDF和ETV作为一线抗病毒治疗药物：凡有抗病毒治疗指征的成人、青少年和≥12岁的儿童CHB患者，可应用TDF或ETV治疗，2～11岁儿童推荐应用ETV(强烈推荐，中等质量证据)。对于低耐药屏障的NAs(LAM、ADV或LDT)，因其可导致药物耐药，不推荐应用(强烈推荐，中等质量证据)。对于已证实或疑为对ETV及二线抗病毒药物(LAM、ADV、LDT)耐药的CHB患者(即以前有药物暴露史或原发性无应答)，推荐换用TDF治疗(强烈推荐，低质量证据)。
3 抗病毒药物的停药
关于NAs治疗的停药问题，国内指南[2]和欧洲肝脏病研究学会(EASL)指南[5]均指出，HBeAg阳性的CHB患者发生HBeAg血清学转换后，至少继续巩固治疗12个月，方可停药。刚结束的亚太肝病会议上提出的停药标准则更为谨慎，建议HBeAg血清学转换伴HBV DNA检测不到和ALT正常后再治疗至少1年者可以停药，但再治疗3年停药更好[10]。但是，与Peg IFN相比，NAs停药后HBeAg血清学转换的持久性差[5,11]。因此，即使获得HBeAg血清学转换的患者，仍应将HBV DNA持续控制在低水平。对于HBeAg阴性CHB患者，NAs停药后1年的复发率高达90%。复发患者病情可加剧，并发生肝硬化失代偿。因此，HBeAg阴性CHB患者，实现HBsAg清除/HBsAg血清学转换是停用NAs治疗的最佳指征[5,12]，但是NAs治疗仅有少数患者获得HBsAg清除。由于肝硬化患者肝脏储备功能差，停止抗病毒治疗存在HBV再活动风险，能引起严重的慢加急性肝衰竭，因此WHO指南提出具有临床证据(或成人APRI评分>2)的肝硬化患者，需要终身NAs治疗(强烈推荐，低质量证据)。以下CHB患者可以考虑停止NAs治疗：(1)无肝硬化临床证据(或成人APRI评分≤2)的CHB患者；同时病毒再活动能长期随访者；(2)HBeAg阳性患者抗病毒治疗后实现HBeAg清除或HBeAg血清学转换，并完成继续治疗至少1年者，同时伴有ALT水平持续正常和HBV DNA持续低于检测限者；(3)无条件检测HBV DNA的地方，患者抗病毒治疗后实现HBsAg清除，并完成持续治疗至少一年，无论HBeAg状态如何(有条件推荐，低质量证据)。CHB患者停止NAs治疗后，如果出现HBV再活动征象，HBsAg或HBeAg转为阳性，ALT水平升高，或HBV DNA再次检出(适用于可检测HBV DNA的地区)，则应再次进行NAs治疗(强烈推荐，低质量证据)。
4 CHB患者的管理
CHB患者的管理是一项很重要的工作，特别要做好疾病进展的监测。WHO指南推荐：CHB患者抗病毒治疗前、治疗期间和治疗后需监测疾病进展和治疗应答。监测项目包括血清ALT水平(和AST以作APRI评估)、HBsAg、HBeAg和HBV DNA(适用于可检测HBV DNA的地区)；基线无肝硬化患者作无创性检测(APRI评分或FibroScan)，评估是否进展为肝硬化，评估患者治疗的依从性也很重要。以上监测至少每年进行一次(强烈推荐，中等质量证据)。对于未达到抗病毒治疗推荐指征的患者，包括ALT水平间隙性异常或HBV DNA水平在2 000～20 000 IU/mL波动的患者(适用于有条件检测HBV DNA的地区)，以及HBV/HIV合并感染者应密切监测疾病的进展。治疗中或治疗停止后随访的患者(第一年至少每3个月监测一次)，以及进展性疾病(代偿期或失代偿期肝硬化)患者更加需要密切监测疾病的进展(有条件推荐，低质量证据)。
5 TDF和ETV毒性监测
TDF和ETV长期治疗虽然发生耐药的风险很低，但需要密切监测治疗的安全性 [12,13,14]。所有患者治疗前应检测基线肾功能，评估肾功能不全患者治疗的风险(有条件推荐，极低质量证据)，并每年监测肾功能，对儿童生长发育更应关注(有条件推荐，极低质量证据)。
6 HCC的监测
肝硬化患者，有HCC家族史者(强烈推荐，低质量证据)，40岁以上及HBV DNA水平≥2 000 IU/mL的无肝硬化证据患者，每6个月做腹部超声和甲胎蛋白(AFP)检测(有条件推荐，低质量证据)。
7 预防HBV感染的推荐意见
WHO非常重视接种乙型肝炎疫苗预防HBV感染，尤其強调新生儿出生后及时接种乙型肝炎疫苗的重要性。推荐意见如下：(1)所有新生儿出生后24 h内尽快接种第1针乙型肝炎疫苗，随后完成第2，3针乙型肝炎疫苗接种[15]；(2)单纯HBV感染的孕妇，抗病毒治疗指征和其他成人一样，推荐应用TDF，但对于常规应用抗病毒治疗预防HBV母婴传播没有推荐；(3)对于合并HIV感染的孕妇和哺乳期妇女(包括孕早期妇女和育龄期妇女)，推荐使用TDF＋LAM(或ETC)＋依法韦仑固定剂量，作为一线ART，1次/d，对于终身治疗和开始用于预防母婴传播而后停用的患者同样适用[16](强烈推荐，低质量证据)。
我国是全世界最大的发展中国家，幅员辽阔，东西南北中各地经济发展参差不齐，居民收入也存在差异。笔者认为在经济发展较快的地区，对于具有干扰素适应证的优势人群(如年龄较轻、HBV DNA水平较低、ALT水平较高、非母婴传播的患者)初始抗病毒治疗时不妨优先考虑PegIFN，可取得比NAs更高的HBeAg血清学转换率[8]，在有限疗程内达到免疫控制。在经济条件不允许优先使用PegIFN，或因其他原因未能获得ETV/TDF治疗的患者，在密切监测耐药和安全性的情况下，选用二线抗病毒药物治疗也未尝不可。
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