澳大利亚成人和儿童艰难梭菌感染管理指南(中文版)
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摘要
难辨梭状芽孢杆菌感染（CDI）发病率不断上升，但因为该病有复发性、难治性和潜在的严重性，目前的治疗仍然不尽如人意。难辨梭状芽孢杆菌的治疗依然是对社区和医院医生的挑战。自从上版澳洲指南发布后，治疗药物不断发展，所以为澳洲医生推荐新的难辨梭状芽孢杆菌感染治疗指南是必要的。在此，我们以澳洲传染病学会（ASID）的名义发布本指南。
1 前言
（CDI）发病率不断上升，但因为该病有复发性，难治性和潜在的严重性，目前的治疗仍然不尽如人意。CDI治疗的更长远目的是防止严重的和复发的CDI[1,2]。尽管传统上认为CDI属于院内感染，但是现在社区感染CDI得到了越来越多的认可[3]。难辨梭状芽孢杆菌是对一些社区和医院医生的挑战。自从上版澳洲指南发布后，治疗药物不断发展，因此我们发布了新的指南。本指南的重点总结在下框1中。
本指南的目的是为澳洲内科医生提供关于成人和儿童CDI管理的指导。
2 方法
本指南是对2011年澳洲传染病学会（ASID）相关指南的更新[5]。我们成立了一个工作组，由第一作者回顾了上个版本之后发表的所有文献，方法是利用文献服务检索系统搜索关键字“难辨梭状芽孢杆菌”和（“治疗”或“试验”）。第一作者完成新版原稿后，再交给其它工作组评估。修正建议和争议都提交给ASID年度科术会议进行讨论，然后达成共识。ASID的儿科同行组（Australia and New ZealandPaediatric Infectious Diseases Group）审核了这份共识，并提出了儿童相关建议。依据两个工作组的共识，形成了最终版本。
3 定义
CDI：A+(B或C)
A. CDI临床特征（腹泻，肠梗阻，中毒性巨结肠）。
B. 的微生物学证据。
C. 结肠镜显示为伪膜性肠炎。
复发性CDI
自前一次CDI发作后8周内，症状消失，并再次出现。
难治性CDI
采用3～4天的推荐治疗方案，仍然没有任何临床改善。
重症CDI
成人若符合框2中[5]任一标准则被认为是重症CDI。儿童重度CDI尚无公认的标准。
复杂CDI
复杂CDI合并中毒性巨结肠，因脓毒血症而需要重症监护，需要手术治疗或死亡。
4 CDI诊断原则
实验室检查是鉴别CDI和其它急性腹泻的必要条件。相反地，携带者并不罕见。患者痊愈后的几周内，仍然会持续地排出难辨梭状芽孢杆菌。这和以前发布的诊断建议一致[9]。最近，Wilcox等[10]人发表了一项误诊分析，提出以下重要注意事项：
不应该对无症状的患者进行诊断试验。也不应该对极轻微症状或泻药相关腹泻进行诊断试验。
如果仅依据医生检查申请会低估CDI的发病率。所以建议实验室自动地对排不成形粪便的住院超过72小时的患者，进行产毒难辨梭状芽孢杆菌检查[9,10]。
实验室应该拒绝对成形便或软便进行难辨梭状芽孢杆菌检查，而只对水样便或不成形的稀薄粪便进行检查。如果不小心进行了检查（如包含难辨梭状芽孢杆菌在内的粪便多元PCR），实验室应当加以说明，本次阳性结果可能意义不大，提醒医师对病人的当前临床状况进行仔细评估。
实验室应当采用敏感性大于90%的检验方法，并且采用相应的试验算法确保最终结果的特异性。
无证据表明需要对已经恢复的病人再次进行实验室检查以判断是否治愈。
5 儿科CDI诊断和检查的特别注意事项
在新生儿期（0～4周）和婴儿期（4周～1岁），无症状难辨梭状芽孢杆菌定植是常见的，尤其是新生儿期。定植的来源似乎是环境而非母体[11]。报道的定植率是不一致的，在新生儿中可能高达50%，在婴儿中可能高达70%[12]。2岁时的定植率比较一致，大约是35%～46%[13]。因此，对于小于1周岁的婴儿是否应该诊断为CDI是有争议的。美国传染病协会最近发布了一份官方意见，认为小于2周岁的幼儿并不存在CDI或者非常罕见[14]。然而这份意见也是有争议的[15,16]。目前尚不清楚为什么新生儿和婴儿的无症状定植（常常是产毒株）如此常见。宿主因素可能是主要原因[13]。
大龄儿童的医院获得性CDI经常发生在传统危险因素下，例如长期住院、使用广谱抗菌药物和存在多种基础疾病（如原发性或继发性免疫缺陷，先天性巨结肠，病，囊性纤维化，器质性或术后肠功能紊乱等）[17-20]。其它可能的危险因素包括使用质子泵抑制剂、胃造口术[17,21,22]。CDI在坏死性小肠结肠炎（NEC）中的作用尚不明确[23]。
建议：
1. 不建议对无症状的儿童进行检查。
2. 对于小于2周岁的幼儿：不建议用于诊断轻微腹泻、发育不良或NEC。医院获得性CDI应该是一个排除性诊断，用于症状明显的且具有危险因素的儿童。
3．对于大于2周岁的幼儿或儿童：只应对症状显著且有危险因素的幼儿或儿童进行检查。
6 CDI的预防和管理原则
抗菌药物使用仍然是社区获得性和医院获得性CDI的主要危险因素。尽管可能涉及所有的抗菌药物包括喹诺酮类，最主要的是头孢菌素和林可胺类抗生素[24-25]。长期使用抗菌药物和CDI相关。终止导致CDI的抗菌治疗是预防和处理CDI的基础[26]。由于有可能导致CDI恶化[27]，所以如果可能的话，应当避免使用胃肠动力抑制剂。诊断CDI后，抑酸药也应当避免使用，因为这会加重病情、增加死亡和复发(表1)[28,43]。治疗成功与否不应基于反复的粪便检查。因为据估计即使是治疗后30天，无症状携带难辨梭状芽孢杆菌的概率也在25%～30%。在不同的研究中，4%～15%的无症状健康志愿者和住院病人携带有产毒难辨梭状芽孢杆菌[44-46]。
实施有效的感染控制措施，病人隔离和环境消毒，包括手卫生（以肥皂和水洗手或用乙醇擦手），对于避免院内传播至关重要[47]。加强合理使用高风险抗菌药物（包括头孢类、β-内酰胺类及其酶抑制剂、喹诺酮类、林可胺类）的管理被证实可以减少CDI的发生率[24,48-51]。
对于需要继续进行抗菌治疗的CDI患者，我们建议使用尽可能窄谱的抗菌药物和尽可能短的疗程。目前没有证据显示哪一类抗菌药物优于其它类别抗菌药物。对于不能停止抗菌治疗的患者，不建议常规预防性治疗原发性和继发性CDI。
在上一部指南中，不CDI的预防和辅助治疗手段。一项回顾以及一项报道称益生菌制剂用治疗后分离到侵袭性念珠菌血流感染，均不支持其应用[5,52-54]。一项修正的Cochrane回顾和两项最新随机对照试验对益生菌对CDI和抗菌药物相关性腹泻的预防效果进行了研究[55-57]。虽然在有限的研究中发现，益生菌可能有一定价值，但我们仍然不建议使用益生菌制剂作为CDI的预防和辅助治疗手段。在一项最大规模的有关乳酸杆菌和双歧杆菌（益生菌疗法）的随机对照试验中，益生菌混合制剂在预防CDI方面并未带来确切的收益[55]。
7 初发CDI的抗菌药物管理
自从2011年上一版本的澳洲难辨梭状芽孢杆菌感染的管理指南发布以来，没有重要的研究表明需要修改将甲硝唑用于轻到中度CDI的建议[5,29,58-61]。治疗的基础仍然是停用导致CDI的抗菌药物。甲硝唑成本效益比仍然是良好的。在系统评价中，对于初发CDI，甲硝唑和万古霉素的疗效并无显著差异[62-64]。由于使用万古霉素可能导致肠球菌耐药，所以万古霉素应当作为重症CDI、复发CDI或经过3～4日甲硝唑治疗仍然无效的患者的备用药[65]。
一般而言，儿童CDI一般比成人CDI较轻，所以建议只有中度到重度儿童CDI需要治疗。对于轻度CDI的儿童，往往停用相关抗菌药物就可以使症状消失。当前美国经验表明，儿童社区获得性CDI往往比医院获得性CDI严重[66]，但澳大利亚没有类似的数据。而且目前关于儿童重症CDI还没有一致的定义。所以当前儿童CDI的严重程度可以参考成人CDI标准和临床判断，直到建立一致的标准。但将成人标准用于儿童时，应该小心。因为这可能导致高估CDI的严重程度[8]。虽然免疫缺陷者更容易发生CDI，但是没有一致的数据表明对免疫缺陷者更加积极的治疗是有效的[8,67]。
甲硝唑更倾向于口服给药[29]。万古霉素应该口服，每次125毫克，每日4次。医院复合口服溶液并不比商业胶囊差[68]。每次给药剂量超过125毫克的方案不作为常规推荐，因为目前的研究表明超剂量给药并不能降低重症CDI的死亡率和并发症[69]。有报道显示每次500毫克每日四次给药的患者[70-72]，血药浓度升高。静脉注射万古霉素对CDI是无效的。但如果患者不能耐受口服给药的话，万古霉素灌肠作为辅助治疗可能是有效的（剂量尚不确定，一般是500mg溶于100ml生理盐水，每6小时一次）[4,73-74]。
建议：
1. 建议口服甲硝唑用于治疗初发轻中度CDI，每次400毫克，每日3次，疗程10日。儿童剂量：10毫克/千克～400毫克，口服或鼻饲，每日3次，疗程10日。
2. 建议口服万古霉素用于治疗重症或难治性CDI，每次125毫克，每日4次，疗程10日。儿童剂量：10毫克/千克～125毫克，口服或鼻饲，每日4次，疗程10日。
非达霉素，一种新的十八元环大环内酯类杀菌剂，通过抑制梭菌的RNA聚合酶而杀灭难辨梭状芽孢杆菌[76,77]。非达霉素对正常肠道菌群和部分拟杆菌属（保护性的粪便正常菌种）的影响较小[78]。和万古霉素一样，非达霉素口服吸收很少。而且非达霉素还有很长的抗菌后效应。最近已经被批准用于治疗CDI[79]。在两个同时进行的和荟萃分析中，非达霉素治疗初发和首次复发的CDI症状的效果不劣于万古霉素。非达霉素可以降低合并使用相关抗菌药物的患者复发CDI，使其获得持续的临床治愈，可以考虑在这类患者中使用[30,80-82]。但是因为没有进行成本效益分析，所以不建议将非达霉素作为一线治疗用药。
因为缺乏相关数据，治疗药物管理局仍未批准非达霉素用于18岁以下的未成年人。一项正在进行的随机对照实验，比较了万古霉素和非达霉素的安全性，从初期数据来看，非达霉素是安全的[83-85]。
粪便移植（FMT）的研究主要针对复发性CDI，所以只建议将其用于复发或难治性CDI[86]。粪便移植将在“复发性CDI”章节进一步讨论。尽管有将夫西地酸、替考拉宁、替加环素用于治疗CDI的报道，但没有有效的证据表明它们可以作为一线治疗药物，所以不予推荐。
利福昔明主要用于难治性CDI。在万古霉素结束后，继续2周的利福昔明“追加”疗法获得了一定的成功[31-33,87]。但在一项小规模的随机对照试验中，利福昔明组和安慰剂组的复发率并无统计学差异[34]。考虑到难辨梭状芽孢杆菌对利福昔明的耐药率持续上升，尤其是前期曾经使用过利福昔明的患者[32,88]，不建议将利福昔明作为一线治疗。单克隆抗体作为一种辅助用药，越来越受到关注。虽然一项二期临床试验显示单克隆抗体并不影响早期疗效，但能够降低CDI复发率[89]。
8. 复发性CDI的药物选择
CDI复发的用药列于图1中。根据当前的系统评价和随机对照试验，万古霉素治疗复发性CDI比甲硝唑更加优秀。所以我们建议使用万古霉素治疗复发性CDI，这是对上版指南的修改[90,91]。对于两次以上的复发，依然推荐万古霉素。上版指南推荐对两次以上的复发应当实施万古霉素渐停方案。但仅有一项观察性试验支持万古霉素渐停方案能减少复发[60,92]。目前尚无数据比较粪便移植、万古霉素、非达霉素治疗复发性CDI的安全性、有效性、可接受性。目前已有随机对照试验支持粪便移植和非达霉素用于治疗复发性CDI，所以万古霉素渐停方案不作为首选。
图 1 艰难梭菌感染管理的总结性建议[27-42] a考虑万古霉素逐渐减量：125mg BD口服7天，125mg口服每隔一天，持续 2-8 周（其他方案描述）。之前不要求非达霉素或 FMT 应用；b在多次复发的患者中非达霉素没有进行相关研究，因而应用要慎重。在侵入性 FMT之前要合理考虑；c 400mgTDS持续7-10天或者400mgTDS初次治疗后持续14-20天。在多次复发患者以及复发和难治性疾病的病例中，应用利福昔明“追踪（chaser）”。在一项小型随机对照试验中应用，并不广泛应用在严重或复发性疾病中。BD，每日两次；FMT，粪便菌群移植；IV，静脉注射；IVIG，静脉注射免疫球蛋白；NG，鼻饲；O，口服；TDS，每日三次；QID，每日四次。
粪便移植能使CDI患者获益。无法维持肠道正常菌群是严重、长期、复发CDI的一个因素[93]。粪便移植的目的是通过移植正常捐献者的粪便，使患者重建正常肠道菌群。根据一项早期完成的非盲随机对照试验，治疗复发性CDI，通过鼻十二指肠营养管进行十二指肠粪便灌注，比万古霉素更有优势[86]。进一步的随机对照试验，又证明了治疗复发性CDI，通过直肠灌注进行粪便移植也比万古霉素更有优势，尽管在治疗伪膜性肠炎时采取了多途径粪便移植[94]。一系列大型回顾和荟萃分析表明首次粪便移植有效率为80%～90%[95-98]。粪便银行提供的预处理冷冻粪便公共服务解决了新鲜粪便的实践问题[99,100]。在—80℃储存的粪便[101]，能保持细菌活性长达6个月。Costello等人最近发文介绍了建立粪便银行的过程[102]。
但是也有报道提出了粪便移植的操作安全性担忧（例如误吸、肠穿孔），而且长期的安全性仍然未知[103,104]。统一的规范也未确定，而且安全性和伦理考虑也仅仅是在机构层面进行。所以当其它侵入性更低的治疗方案用于治疗复发性CDI失败时（图1），如果当地机构批准，粪便移植可以作为可选方案。对于粪便移植的管理要求已经在表格1中进行了概述。对捐献者的筛选方法或步骤尚未得到充分确认，我们的建议与随机对照试验中的方案或步骤一致。对于某些亚组，例如免疫抑制患者，尚不明确，仅有一些病例报告/队列研究的数据支持其具有相似的效力[105,111,112]。
一种将捐献的粪便制成软胶囊使用的给药方式，已经通过了开放的单一队列研究。因此将可能引发一场广泛的关于给药模式的讨论[99,100]。未来粪便移植的发展方向包括人工生产微生物混合制剂、选择性移植厌氧微生物和消除捐献者传染病传播风险。尽管有一项开放随机对照试验比较了鼻饲和肠镜灌肠这两种给药方式和系统评价数据，但是仍然未能确定最佳给药方式[95,96,98,100]。
自2001年来有6项关于儿童进行粪便移植的研究报道[113-117]，进行了总共32位儿童和大于1000位成年患者的比较[114]。这些研究在一定程度上表明了儿童重症CDI不如成人那样常见。组织、伦理和安全相关问题以治疗成功率似乎与成人相似[115]。目前粪便移植对肠道微生物群落的长期影响及其确切作用机制尚不明确。一些关于接受过粪便移植的儿童的研究（总计8名儿童），表明在6个月内肠道菌群仍然正常[114]。对捐献者的检查要求与成人相同。到目前为止，尚无儿童粪便移植相关的不良事件报道。
在两个同时进行的双盲非劣性随机对照试验中对非达霉素和万古霉素在CDI（包括复发性CDI）的应用进行了对比。发现两药在缓解腹泻和治疗结束时的临床反应方面并无差异，而且减少了28天内的复发[81,118,119]。那些复发性CDI患者（占15%），临床治愈情况仍然是相似的，但注意到非达霉素的复发率更低[119]。在亚组分析中，高复发风险的患者、肿瘤患者、同时使用抗菌药物的患者等的治疗结果均有改善，复发率也降低，在使用万古霉素的患者中重症更多[81,120]。这些研究并没有涉及多次复发、重症CDI和前期非达霉素治疗失败[121]。在一项小型队列分析中，非达霉素被用作万古霉素的追加治疗[122]。因此，尽管非达霉素成本更高，但仍可考虑用于早期复发的高危患者，或者当者粪便移植不可行时。在国际上，重症CDI和首次复发的患者使用非达霉素的成本效益分析已被证明，虽然在澳洲尚无定论[123]。
硝唑尼特（Nitazoxanide）是一种二氢噻唑类的抗菌药物，拥有抗难辨梭状芽孢杆菌活性，最近才被用于治疗儿童消化道感染[124,125]。在两项成人随机对照试验中，硝唑尼特和和万古霉素有相似的效能[126,127]。一项前瞻性研究发现，在甲硝唑治疗无效的患者中，有66%的患者单疗程或多疗程的硝唑尼特治疗有效[128]。考虑到缺乏儿童CDI的可选治疗方案，硝唑尼特可以考虑作为一种安全合理的二线治疗药物[126]。
建议
1. 建议口服万古霉素用于治疗首次CDI复发。（成人和儿童）
2. 建议口服万古霉素，包括万古霉素渐停方案，用于治疗两次以上的CDI复发。（成人和儿童）
3. 非达霉素是治疗两次以上CDI复方的可选方案，特别是在高复发风险的人群（例如同时使用抗菌药物）。（成人）
4. 如果以上方案都失败并且没有禁忌症，那么粪便移植也是治疗两次以上CDI复发的可选方案。
5. 利福昔明“追加疗法”，可用于甲硝唑、万古霉素、非达霉素治疗失败或者粪便移植不可行时。（成人）
6. 硝唑尼特可以用于两次以上CDI复发（儿童）。1～3岁儿童100毫克；4～11岁儿童200毫克；每12小时口服一次，疗程7～10日。
9.难治性和重症CDI的药物选择
应当考虑患者是否符合框2中列出的条款（例如肾损害、乳酸升高、白细白计数、中毒性巨结肠）。相比与甲硝唑，万古霉素更适用于重症CDI[65,90,129]。但关于难治性CDI的药物选择仍然不明确，因为只有队列研究的推测，而没有前瞻性研究和随机对照研究（图1）。较老的治疗方案被证明是无效的，例如杆菌肽（多黏菌素）和夫西地酸[35,36,130]。
非达霉素在治疗难治性和重症CDI方面，并没有进行广泛的研究。而且没有有关其用于威胁生命的、爆发性的或者并发中毒性巨结肠患者的治疗效能的数据（在两项随机对照试验中均被排除）[81,118]。在关于重症CDI随机对照试验的数据中，万古霉素和非达霉素的治愈率并无显著差异[119]。因此非达霉素应当慎用于爆发性、威胁生命的、并发中毒性巨结肠的CDI。
已有的关于粪便移植的随机对照试验，均排除了难治性和重症CDI。因此，仅有有限的数据适用于这种情况。近期的关于粪便“胶囊”的（Youngster等人）包括了难治性和重症CDI[99]。另外，还有许多使用粪便移植成功治愈难治性和重症CDI的报告[103,106,112,131-134]。但是，如同非达霉素一样，粪便移植仅被推荐用于标准治疗失败的患者，见图1。
联合用药（口服或鼻饲万古霉素，静脉使用甲硝唑）一般建议用于单用万古霉素无应答的严重感染[5]。最近的几项受限于回顾性设计的报道，得出了几种结果。Bass等人表明万古霉素联合治疗并未改善预后[68]。相反地，Rokas等人则表示联合治疗降低了ICU的病死率[135]。尽管如此，联合用药（静脉用甲硝唑联合口服万古霉素，联用或不联用万古霉素直肠灌注）仍建议用于重症CDI[136]。对于不能口服治疗的病人，或者联合用药治疗失败的病人，可选方案非常有限。在病例系列/队列数据中，静脉用替加环素可成功治愈病人复发重症CDI[137-140]。
在重症CDI中，手术治疗仍然是一种重要的可选方案。在并发中毒性巨结肠的重症CDI中，手术治疗可能是需要的。除了传统的结肠切除术外，最近的案例系列强调了通过回肠袢式造口术进行万古霉素灌肠。但这需要进一步评价[141,142]。
复发性和难治性CDI的可选疗法已经例在图1中。但这些疗法都没有经过前瞻性研究，因此不建议作为常规治疗手段。
建议：
1. 建议万古霉素作为重症CDI的一线治疗用药。（成人+儿童）
2. 建议联合用药（口服或鼻饲万古霉素，并且静脉给予甲硝唑）用于无应答的重症患者。（成人+儿童）
3. 如果口服万古霉素或者联合用药治疗失败，建议粪便移植、替加环素和非达霉素作为二线治疗用药。因为在重症CDI中，相关证据有限。（成人）
4. 手术仅用于威胁生命的难治的CDI或者并发中毒性巨结肠的患者。（成人+儿童）
5. 在更多的研究经验出现以前，在个案分析的前提下，粪便移植可以作为儿童重症CDI、难治性CDI或者复发三次以上的CDI的挽救治疗。
10. 新药展望
早期的一项病例对照研究和系统评价表明，静注人免疫球蛋白未改善结果[37,143]。但是近期的一项系统评价表明，单独使用静注人免疫球蛋白或者联合用药的初期有效率达到80%[144]。在一项二期临床随机对照试验中，将一种针对难辨梭状芽孢杆菌的单克隆抗体作为标准治疗方案的辅助用药，其结果表明该药并未提高临床治愈率，但减少了复发率（其三期临床试验刚完成）[89]。另外，根据一项尚未发表的三期临床试验报告，Bezlotoxumab，一种针对难辩梭状芽孢杆菌毒素B的单克隆抗体，可以降低CDI复发[145]。
（前期代码ACT-179811）是一种新的恶唑烷酮类抗菌药物，可以阻止细菌蛋白质合成，在体外试验和老鼠模型中表现了[146-148]。Cadazolid目前正在进行三期临床试验。MCB3681也表现了体外抗难辨梭状芽孢杆菌的活性，但尚无临床试验验证[149]。雷莫拉宁（Ramoplanin）和万古霉素相似，也是一种以细菌细胞壁为靶点的糖肽类抗菌药物，在动物模型试验中表现出强效的抗难辨梭状芽孢杆菌活性。Surotomycin是一种口服环脂肽类抗菌药物，在体外肠模型试验中能减少难辨梭状芽孢杆菌计数和产毒量，同时对脆弱拟杆菌效果较弱[150,151]，目前处于三期临床试验[111]。ThuricinCD（一种新的翻译后修饰的苏云金芽孢杆菌素）是一种对难辨梭状芽孢杆菌有效的窄谱抗菌药物[152,153]。金诺芬（2,3,4,6-四-氧-乙酰基-L-硫代-β-D-吡喃葡萄糖-硫(三乙基磷)金盐）曾在1985被批准用于类风湿性关节炎，在低浓度下（微摩尔级）具有体外抗难辨梭状芽孢杆菌的活性。金诺芬口服给药后85%经粪便排泄，15%～25%吸收入血，半衰期15～25天，血迹峰浓度为6～9μg/dl，达峰时间2小时[154]。金诺芬可以通过与无机硒形成稳定的化学键而干扰难辨梭状芽孢杆菌的硒蛋白合成[155]，而硒蛋白在其能量代谢中至关重要。金诺芬对不利用硒蛋白的梭菌属微生物无效，例如产气荚膜梭菌和破伤风梭菌[155]。尽管金诺芬、雷莫拉宁、ThuricinCD在体外和动物试验中有效，但目前仍然没有相关临床试验报道。
建议：
目前仍不推荐将Cadazolid、金诺芬、雷莫拉宁、ThuricinCD、Surotomycin、单克隆抗体用于成人和儿童CDI的临床治疗。
参考文献(略)
本文由张灵健翻译，复旦大学附属金山医院王金德审核，上海交通大学徐秋栋编辑排版，医脉通核发
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