大环内酯类药物的抗菌外应用，你都清楚吗？
抗菌作用外的临床应用大环内酯类药物是具有大环内酯环基本结构的一类药物，代表性药物为红霉素，自1952年发现并应用到临床以来，在抗感染领域发挥了重要的作用，并且具有抗菌外作用。为了更好地开展抗菌外作用的相关机制和临床研究，促进其合理使用，专家组在查阅近年国内外发表重要文献的基础上，进行了认真的讨论，撰写了《大环内酯类药物的抗菌外作用与临床应用专家共识》。
弥漫性泛细支气管炎(DPB)
DPB是存在于两肺细支气管和呼吸性细支气管的一种气道慢性炎症性疾病，由于炎症病变呈弥漫性分布，并累及细支气管和呼吸性细支气管壁的全层，故称之为弥漫性泛细支气管炎。
临床诊断标准：主要参考日本1998年第二次修订的临床诊断标准：
(1)持续咳嗽、咳痰及活动时呼吸困难；
(2)并有慢性副鼻窦炎或有既往史；
(3)胸部X线见两肺弥漫性散在分布的颗粒样结节状阴影，或胸部CT见两肺弥漫性小叶中心性颗粒样结节状阴影；
(4)胸部听诊断续性湿啰音；
(5)1秒钟用力呼气容积(FEV1)/用力肺活量(FVC)低于70%及PaO2<80 mmHg；
(6)血清冷凝集试验效价≥1∶64。
确诊：(1)～(3)为必备条件，(4)～(6)中需满足2条以上。
14元环大环内酯类抗生素(典型代表为红霉素)最早用于DPB治疗，并取得较好的疗效。其他14元环大环内酯类抗生素如克拉霉素、罗红霉素及15元环大环内酯类抗生素如阿奇霉素等亦证实对DPB有效；而16元环大环内酯类抗生素已证实对DPB无效。目前仍沿用2000年由日本福利和卫生部门推出的DPB治疗指南。
(1)早期治疗效果较好，因此，一旦DPB诊断成立，应尽快应用大环内酯类抗生素治疗。
(2)药物的选择及每日剂量：①方案一：口服红霉素每日400 mg/600 mg。当红霉素治疗无效或由于药物副作用、药物相互作用而需停用红霉素时，可选择：②方案二：口服克拉霉素每日200 mg/400 mg (国内克拉霉素剂型为250 mg)，或口服罗红霉素每日150 mg/300 mg。
(3)疗效评估及疗程：①应用大环内酯类抗生素治疗2～3个月即可见到明显的临床疗效，建议疗程至少为6个月，随后进行整体疗效评估，如果有效，应完成至少2年的持续治疗；②经治2年后若临床及影像学表现、肺功能等明显改善或病情稳定，日常活动无明显受限，则可结束治疗；③如果停止治疗后病情反复，则需重新开始治疗；④对伴有广泛支气管扩张或呼吸衰竭的晚期患者，如果红霉素治疗有效，则建议疗程应在2年以上。
大环内酯类抗生素潜在的药物副作用包括：(1)胃肠道功能紊乱：最为常见，可能与大环内酯类抗生素有类促胃肠动力作用有关；(2)肝功能损害及过敏性皮炎：不常见；(3)心律失常：包括QT间期延长所致的室性心动过速等，较罕见；(4)耳毒性：罕见。红霉素等14元环大环内酯类抗生素可增强药物间的相互作用，从而引发不良事件；15元环大环内酯类抗生素的不良反应率较14元环明显降低。
其他治疗如激素，疗效目前尚不肯定，可能与其抗炎作用有关。剂量一般为1～2 mg•kg-1•d-1，待症状缓解后可逐渐减量，疗程至少为6个月，可于治疗过程中与大环内酯类抗生素联合应用并逐渐减量。祛痰药、支气管舒张剂等只能减轻症状，并不能改善疾病预后。
慢性鼻-鼻窦炎(CRS)
CRS是指鼻腔与鼻窦黏膜的慢性炎症，临床症状有鼻塞、黏性或黏脓性鼻涕、头面部胀痛、嗅觉减退或丧失等，病程超过12周。
欧洲变态反应和临床免疫学会CRS和鼻息肉诊疗指南(EPOS 2012版)指出，长期服用大环内酯类药物如克拉霉素治疗慢性鼻窦炎，可取得等同于手术或应用激素的疗效，因此推荐该类药物用于不伴有鼻息肉CRS且IgE正常的患者(A级推荐)，治疗伴有鼻息肉CRS(C级推荐)，而未推荐其他抗生素。
中国CRS诊断和治疗指南(2012年版)指出：14元环大环内酯类药物具有抗炎和免疫调节作用，主要用于不伴有鼻息肉CRS、常规药物治疗效果不佳、无嗜酸性粒细胞增多、IgE正常、变应原检测阴性的非变应性CRS患者。推荐小剂量大环内酯类药物(常规剂量的1/2)长期口服，疗程不短于12周。以克拉霉素为例，可考虑选择250 mg/d治疗至少12周。鼻内镜手术后不常规使用大环内酯类药物，如果术后4周以上的鼻黏膜仍呈持续性充血、肿胀并伴有脓性分泌物，也可考虑使用。
支气管扩张
支气管扩张症是由多种原因引起的支气管壁结构破坏，并导致支气管不可逆性扩张的气道慢性炎症，易反复发生肺部化脓性感染。
支气管扩张症的治疗以抗菌与对症治疗为主，目的是确定并治疗基础疾病以阻止疾病进展，维持或改善肺功能，减少急性加重次数。
大环内酯类抗生素因同时具备抗菌与免疫调节的双重特性，其对支气管扩张症的治疗作用越来越受重视。在抗菌相关方面，大环内酯类除像其他抗菌药物具有抗菌活性以外，尚能通过抑制铜绿假单胞菌群体感应系统的相关基因等机制，破坏细菌生物膜而发挥抗菌效应。
鉴于有关大环内酯类治疗支气管扩张症的用法、用量、疗程均不一致，且存在一定的不良反应，目前不推荐在临床上常规应用大环内酯类来治疗支气管扩张症。建议我国进行相关的基础和临床研究，特别是多中心大样本随机对照研究。
肺囊性纤维化
囊性纤维化是一种致死性常染色体隐性遗传病，白种人多见，我国囊性纤维化个例报道逐渐增多。
肺囊性纤维化的治疗目标是缓解气道阻塞和控制感染。
大环内酯类抗生素因其抗炎及免疫调节作用，用于囊性纤维化的治疗，但具体机制尚未明确。
大环内酯类抗生素在改善囊性纤维化患者肺功能、减少囊性纤维化急性发作等方面具有重要作用。
目前美国囊性纤维化委员会推荐，年龄>6岁并有铜绿假单胞菌感染的囊性纤维化患者使用大环内酯类抗生素治疗。在英国，对传统疗效不佳的囊性纤维化患者均推荐使用阿奇霉素。
对临床确诊的囊性纤维化患者，可考虑使用低剂量大环内酯类抗生素，如克拉霉素250 mg/d，疗程2周～1年。但尚需多中心研究来证实大环内酯类抗生素长期治疗囊性纤维化的疗效与安全性。
重症哮喘
哮喘是一种慢性气道疾病，其典型特征是气道内嗜酸性粒细胞增多。
大环内酯类抗生素兼有抗菌和抗炎效应，尤其对中性粒细胞炎症具有一定的抑制作用，同时还有免疫调节作用。
因为目前循证证据并不充分，新发表的欧洲呼吸病学会/美国胸科学会重症哮喘指南不推荐将阿奇霉素用于重症哮喘的治疗，依据是将增加对大环内酯类药物耐药的风险，而治疗的临床获益较小。
中华医学会呼吸分会哮喘学组发表的"难治性哮喘诊断与处理专家共识"认为，小剂量大环内酯类药物可能对中性粒细胞性的难治哮喘有益。但今后需更多的设计良好、样本更大的多中心研究来验证。
慢性阻塞性肺疾病(COPD)
COPD患者由肺固有免疫功能受损，呼吸道内常有细菌和/或病毒定植，定植病原体与呼吸道上皮相互作用，增加了上皮黏附病原体的能力，导致新的病原体入侵。当其数量超过阈值时诱发COPD急性加重，这是COPD急性加重形成的主要原因，约占50%以上。
大环内酯类药物包括克拉霉素、红霉素和阿奇霉素等，通过与细菌核糖体50S亚基结合抑制蛋白质合成，发挥抗菌作用外，还具有抗炎和免疫调控作用。因此，此类药物可能对COPD的急性加重有预防作用。
2007年"中国慢性阻塞性肺疾病诊治指南"指出，对Ⅰ级和Ⅱ级COPD急性加重，病原微生物通常为流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、卡他莫拉菌等，可选用大环内酯类进行治疗，如克拉霉素。
2015年美国胸科学会/欧洲呼吸病学会慢性阻塞性肺疾病共识意见指出，长期应用大环内酯类可预防COPD反复加重，除抗菌活性外，大环内酯类还具有抗炎作用，能增强巨噬细胞的吞噬活性，增强抗病毒效应。
长期应用大环内酯类药物治疗的注意事项
大环内酯类药物在肝脏代谢，肝功异常时应慎用，建议在血清转氨酶升高超过正常高限三倍时避免使用或停用，药物使用不受肾功能影响。长期使用此类药物其不良反应主要有以下几类，包括药物相互作用、心脏毒性、耳毒性和菌群紊乱。
大环内酯类药物经细胞色素C氧化酶P450同工酶CYP3A代谢，是其强效抑制剂，会增加受此酶代谢的其他药物的血清浓度，如他汀类药物、钙离子拮抗剂、华法林等，合用时需谨慎。该类药物可抑制P-糖蛋白，故合用将引起地高辛毒性增加。大环内酯类可引起QT间期延长，并可能导致尖端扭转性室速，甚至室颤或猝死，此不良反应虽罕见，但为致死性。
2013年美国食品药品监督管理局也曾发出警告称，阿奇霉素存在潜在致死性心律失常风险。因此，对基础心血管病风险较高的患者包括充血性心力衰竭、脑血管病和周围血管病患者应避免使用。长期使用该类药物可能导致听力损害、平衡不佳和耳鸣，这类不良反应少见并呈剂量依赖性。在临床应用过程中应定期观察心电图和听力的改变，及时发现不良反应。
大环内酯类药物的长期应用带来了抗生素的耐药性问题，既往10年中其耐药率成倍增长，药物的处方量与该地区的耐药率显著相关。该类药物同时影响常驻菌群和致病菌，尤其在具有支气管扩张等肺部基础病变的患者中耐药风险更高。
以上内容摘自：林江涛,张永明,周新,等.大环内酯类药物的抗菌外作用与临床应用专家共识[J].中华内科杂志,2017,56(7):546-557.
【声明：本文经《中华医学杂志》社有限责任公司授权医脉通，仅限于非商业应用】
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