华法林的临床应用要点，值得收藏！
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血栓栓塞性疾病的长期抗凝治疗一直是临床中的重要问题。尽管房颤抗凝已经进入了新型口服抗凝药（NOAC）治疗时代，临床中仍有很多长期抗凝的患者需要使用华法林。在相当长的一段时间内，如何用好华法林仍然是需要我们关注的问题。
”华法林的有效性和安全性同其抗凝效应密切相关。
1．抗凝强度
华法林最佳的抗凝强度为INR 2.0～3.0，此时出血和血栓栓塞的危险均最低。不建议低强度INR<2.0的抗凝治疗。除特殊说明，华法林的强度均为INR目标范围2.0～3.0。
2．初始剂量
随华法林剂量不同大约口服2～7天后出现抗凝作用。ACCP9建议，对于较为健康的门诊患者，华法林初始剂量10mg，2天后根据INR调整剂量，主要来源于VTE的治疗研究。中国人心房颤动的抗栓研究中华法林的维持剂量大约在3mg。
➤为了减少过度抗凝的情况，通常不建议给予负荷剂量。治疗不紧急（如慢性心房颤动）而在门诊用药时，由于院外监测不方便，为保证安全性，也不建议给负荷剂量。
➤建议中国人的初始剂量为2～3mg（国内华法林主要的剂型为1mg、2.5mg和3mg），可在2～4周达到目标范围。
➤某些患者如老年、肝功能受损、充血性心力衰竭和出血高风险患者，初始剂量可适当降低。
➤如果需要快速抗凝，例如VTE急性期治疗，给予普通肝素或低分子肝素与华法林重叠应用5天以上，即在给予肝素的第1天或第2天即给予华法林，并调整剂量，当INR达到目标范围并持续2天以上时，停用普通肝素或低分子肝素。
➤华法林抵抗的患者需要高出平均剂量5～20倍才能达到抗凝疗效，原因较复杂，应个体化处理。
3．剂量调整
➤治疗过程中剂量调整应谨慎，频繁调整剂量会使INR波动。
➤如果INR连续测得结果位于目标范围之外再开始调整剂量，一次升高或降低可以不急于改变剂量而寻找原。
➤华法林剂量调整幅度较小时，可以采用计算每周剂量，比调整每日剂量更为精确。
➤INR如超过目标范围，可升高或降低原剂量的5％～20％，调整剂量后注意加强监测。
➤如INR一直稳定，偶尔波动且幅度不超过INR目标范围上下0.5，可不必调整剂量，酌情复查INR，可数天或1～2周。
华法林的剂量-效应关系在不同个体有很大差异，因此必须密切监测防止过量或剂量不足。治疗监测的频率应该根据患者的出血风险和医疗条件。
➤住院患者口服华法林2～3天后开始每日或隔日监测INR，直到INR达到治疗目标并维持至少2天。此后，根据INR结果的稳定性数天支1周监测1次，根据情况可延长，出院后可每4周监测1次。
➤门诊患者剂量稳定前应数天至每周监测一次，当INR稳定后，可以每4周监测一次。如果需调整剂量，应重复前面所述的监测频率直到剂量再次稳定。
➤由于老年患者华法林清除减少，合并其他疾病或合并用药较多，应加强监测。
➤服用华法林INR稳定的患者最长可以3个月监测一次INR。
INR升高超过治疗范围，根据升高程度及患者出血危险采取不同的方法（表1）。服用华法林出现轻微出血而INR在目标范围内时，不必立即停药或减量，应寻找原因并加强监测。患者若出现与华法林相关的严重出血，首先应该立即停药，输凝血酶原复合物迅速逆转抗凝，还需要静脉注射维生素K1 5~10mg。
表1 INR异常升高或出血时的处理
注：维生素K1可以静脉、皮下或口服，静脉内注射维生素K1可能会发生过敏反应，而口服维生素K1的起效较慢。当需要紧急逆转抗凝作用时，也可以静脉内缓慢注射维生素K1。当应用大剂量维生素K1后继续进行华法林治疗时，可以给予肝素直到维生素K1的作用消失，患者恢复对华法林治疗的反应。
当患者发生出血并发症，但同时又需要抗凝治疗来预防栓塞（如机械性心脏瓣膜或有心房颤动及其它危险因素的患者）时，长期治疗非常困难。可以考虑以下两种方法：（1）找出并治疗出血的原因；（2）是否可以降低抗凝强度。如果能够找到可逆性的出血原因，可采取多种方法来治疗导致出血的病因（如积极的抗溃疡治疗），或者在合适的患者改用抗血小板药物。
很多药物、饮食可改变华法林的药代动力学。因此，服用华法林的患者在加用或停用任何药物包括中药时应加强监测INR。
表2 药品、食品、膳食补充剂与华法林的相互作用：增强
表3 药品、食品、膳食补充剂与华法林的相互作用：抑制
1．心脏瓣膜病
心脏瓣膜病合并下列情况时应给予华法林抗凝：
➤风湿性二尖瓣病合并窦性心律的患者，如左心房大于55 mm或已经发现左心房血栓的患者。
➤风湿性二尖瓣病合并心房颤动的患者或发生过栓塞的患者。
➤原因不明的卒中合并卵圆口未闭或房间隔膜部瘤，如服用阿司匹林卒中复发的患者。
➤植入人工生物瓣膜的患者，二尖瓣尖瓣置换术后建议服用华法林3个月。
➤植入人工机械瓣膜的患者，根据不同类型的人工瓣膜以及伴随血栓栓塞的危险来进行抗凝。主动脉瓣置换术后INR目标为2.0～3.0，而二尖瓣置换术后建议INR目标为2.5～3.5，植入两个瓣膜的患者，建议INR目标为2.5～3.5。
➤植入人工瓣膜发生感染性心内膜炎的患者，应该首先停用华法林，随后评估患者是否需要进行外科手术干预以及是否有中枢神经系统受累的症状，确认患者病情稳定、无禁忌症和神经系统并发症后，可以重新开始华法林治疗。
2．非瓣膜病房颤
➤首先评估血栓栓塞和出血风险，可使用CHA2DS2-VASc评分和HAS-BLED评分。
➤CHA2DS2-VASc为0分，大多数情况下不需要药物来预防卒中；CHA2DS2-VASc为1分，使用抗凝药物是合理的，需要与医生讨论是否用药；CHA2DS2-VASc≥2分，需抗凝治疗以预防卒中。抗凝药物可选择华法林。
3．心腔内血栓形成
前壁心肌梗死伴左室血栓或左室血栓高危（左室射血分数＜40％，心尖前壁运动异常）的患者：
➤未置入支架：前3个月应用华法林联合低剂量阿司匹林75～100 mg/日。此后停用华法林，双联抗血小板治疗至12个月。
➤置入裸金属支架：推荐三联治疗（华法林，低剂量阿司匹林，氯吡格雷75 mg/日）1个月；第2～3个月，应用华法林加一种抗血小板治疗，此后停止华法林治疗，继续应用二联抗血小板治疗12个月。
➤置入药物洗脱支架：建议三联治疗（华法林+低剂量阿司匹林+氯吡格雷75 mg/日）3～6个月，此后停用华法林，继续应用双联抗血小板治疗至12个月。
4．稳定性冠心病
➤口服华法林的患者合并稳定型心绞痛、颈动脉粥样硬化性疾病或外周动脉疾病时，单独应用华法林进行二级预防至少与阿司匹林等效，因此建议此类患者仅应用华法林治疗。
5．急性冠脉综合征（ACS）或冠状动脉支架植入术后
➤长期服用华法林的患者在ACS急性期，首先应停药，INR降到2.0以下时，再给予静脉抗凝治疗。
➤所有患者需首先评估出血风险，并尽量选择裸金属支架。
➤华法林与氯吡格雷和/或阿司匹林联合应用时应加强凝血监测，并将INR调控在2.0～2.5。
表4 经皮冠状动脉介入治疗患者的华法林使用
备注：a.出血危险评估采用HAS-BLED≥3分为高危；b.双联抗血小板为阿司匹林75～100mg/d+氯吡格雷75mg/d。
6．冠状动脉介入和器具植入术的围术期
➤长期服用华法林患者在介入操作术和起搏器植入术围术期建议与外科手术相似：术前5天停药，随后根据患者血栓的风险采取相应的“桥接”治疗。
➤有经验的医院可不停用治疗强度的华法林，而直接进行冠脉造影或PCI。此时，选择桡动脉途径可进一步减少出血，尽量不使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂。
➤对于植入起搏器的患者，研究显示也可以不停用华法林，继续服用华法林患者的不良事件发生率较低。
参考文献：
[1] 中华医学会心血管病学分会, 中国老年学学会心脑血管病专业委员会. 华法林抗凝治疗的中国专家共识. 中华内科杂志. 2013, 52（1）:76-82.
[2] 胡大一. 华法林临床应用中国专家共识（基层版）. 布克医学出版事业部. 2013-9
[3] 中华医学会心电生理和起搏分会, 中国医师协会心律学专业委员会心房颤动防治专家工作委员会. 心房颤动：目前的认识和治疗建议—2015. 中华心律失常学杂志. 2015, 19(05): 321-384.
来源：医脉通心血管内科