临床应用肝素，发生血小板减少症怎么办？

肝素诱导的血小板减少症（HIT）是在应用肝素类药物过程中出现的、由抗体介导的肝素不良反应，临床上以血小板计数降低为主要表现，可引发静、动脉血栓形成，严重者甚至导致死亡。

为更好的规范肝素诱导的血小板减少症（HIT）患者的治疗，中国医师协会心血管内科医生分会血栓防治专业委员会组织国内专家撰写了中国首部《肝素诱导的血小板减少症中国专家共识（2017）》。

以下为该专家共识中关于HIT的治疗部分内容。

比伐卢定

比伐芦定是直接凝血酶抑制剂。发生HIT时，肝、肾功能均异常的患者可使用比伐芦定，但应依据肝、肾功能异常程度适当减量。

急性或亚急性HIT患者需行紧急心脏手术时，推荐使用比伐芦定。既往HIT病史患者如HIT抗体仍阳性，拟紧急行心脏手术，也建议使用比伐芦定。

一用法、用量及疗程

非PCI患者不建议静脉注射负荷量，初始维持剂量0.15 mg•kg^-1•h^-1，维持目标APTT水平于基线的1.5～2.5倍或活化凝血时间（ACT）>300 s。

肝功能异常的患者建议剂量为0.14 mg•kg^-1•h^-1，肾功能不全患者需调整剂量（表4，5），肝、肾功能均异常的患者建议为0.03～0.05mg•kg^-1•h^-1。比伐芦定可部分被血液透析滤出。

需行PCI治疗的HIT或HIT伴血栓形成（HITT）患者，建议首先静脉推注负荷剂量比伐芦定0.75mg/kg，然后以1.75mg•kg^-1•h^-1静脉滴注至PCI后3～4h，应用比伐芦定5min后监测ACT，维持ACT>300s。之后如需继续应用，减量至0.2mg•kg^-1•h^-1静脉滴注20h。

二与其他药物的转换与衔接

应用比伐芦定前常规测定基础INR水平，当病情稳定及血小板计数≥150×10⁹/L或恢复至基线水平情况下，应逐渐过渡到使用华法林。华法林初始剂量2.5～3.0mg/d，必须与比伐芦定重叠5d以上，每日监测INR，INR符合要求（目标INR与基础INR水平相关，见表6），可停用比伐芦定，继续使用华法林。

停比伐芦定4～6h后再次监测INR和APTT：（1）若复测INR未达标，继续两种药物联合应用，24h后复测；（2）若INR达标，且APTT≤40s，继续华法林抗凝治疗；（3）若INR达标，且APTTT>40s，考虑比伐芦定药物代谢延长所致，4h后复测INR和APTT。也可在转换为华法林之前，先从比伐芦定转换为磺达肝癸钠作为过渡（该药对INR影响小）。

阿加曲班

肝、肾功能异常的患者建议使用阿加曲班或比伐卢定，并依据肝、肾功能异常程度减量。

一用法及用量

阿加曲班初始给药时，不建议静脉推注负荷量，肝功能正常者输注的速率为2μg•kg^-1•min^-1。

阿加曲班主要从肝脏代谢，肝功能异常患者需减量。对于肝脏功能异常（如血清总胆红素＞25.6μmol/L）、心力衰竭、严重全身水肿或心脏外科术后患者，建议初始输注速率为0.5～1.2μg•kg^-1•min^-1，随后每4小时根据APTT水平调整输注速率，目标APTT水平为基线的1.5～3.0倍。仅有肾功能异常的患者无需调整剂量。对于多脏器功能异常的危重患者合并HIT时维持剂量为0.2～0.5μg•kg^-1•min^-1。调整剂量需充分考虑个体差异。

需行PCI治疗的HIT或HITT患者，PCI术中使用阿加曲班多为经验性治疗，首先静脉推注负荷剂量350μg/kg，继之以25～30μg•kg^-1•min^-1静脉滴注，术中监测和维持ACT300～450s，至手术结束。

二药物监测

 1.APTT：维持APTT于基线值的1.5～3.0倍，不超过100s。剂量调整后应每4小时监测APTT，连续2次监测结果达标后，可每日监测1次。

肝功能正常患者，APTT<1.5倍基线值，输注的速率增加0.5μg•kg^-1•min^-1（在初始速度基础上）；APTT＞3倍基线值，输注的速率减少0.5μg•kg^-1•min^-1。

中度肝功能受损患者（Child Pugh B级或总胆红素＞34.2μmol/L，APTT<1.5倍基线值，输注的速率增加0.25μg•kg^-1•min^-1；APTT＞3倍基线值，输注的速率减少0.25μg•kg^-1•min^-1。

2.INR：应用大剂量阿加曲班及转换为华法林时，必须同时监测INR。

三与其他药物的转换与衔接

初始治疗使用阿加曲班的患者，当病情稳定，血小板计数≥150×10⁹/L或恢复至基线水平，应逐渐过渡到使用华法林，两者必须重叠5d以上，直至INR符合要求，停用阿加曲班，继续使用华法林。首先降低阿加曲班输注速度，维持APTT>1.5倍基线值，华法林初始剂量2.5～3.0mg/d，并同时监测INR。若连续两日INR>4，且联合治疗≥5d，阿加曲班可以停药，并在停药后4～6h内再次检测INR。

如果停阿加曲班后INR检测反复不达标（目标INR2.0～3.0），则应恢复之前的阿加曲班用量，并每日监测INR，直到INR达标为止。也可在转换为华法林之前，先从阿加曲班转换为磺达肝癸钠作为过渡（该药对INR影响小）。

如果直接从阿加曲班过渡到NOAC维持抗凝，应在停止输注阿加曲班2h内开始口服NOAC。

磺达肝癸钠

磺达肝癸钠主要从肾脏排除，肾功能不全时应根据CrCl调整剂量。磺达肝癸钠微量通过胎盘屏障，对胎儿一般无危害。磺达肝癸钠用于既往有HIT病史的患者可能是安全的。虽证据不足，在妊娠合并急性或亚急性HIT患者仍建议使用磺达肝癸钠。既往有HIT病史，合并血栓形成（与HIT无关），且CrCl>20ml/min患者也可使用磺达肝癸钠，直到成功向华法林过渡。肾功能正常伴或不伴有肝功能异常的患者，可使用治疗剂量的磺达肝癸钠。

如果停用磺达肝癸钠后改用NOAC维持，NOAC应在预期下次注射磺达肝癸钠时开始口服。

一用法、用量及疗程

 治疗剂量一般5～10mg/d皮下注射，应根据肾功能和体质量进行调整：

1.依据体重建议的剂量为：体质量＜50kg，5.0mg皮下注射，1次/d；体质量50～100kg，7.5mg皮下注射，1次/d；体质量＞100kg，10mg皮下注射，1次/d。

2．依据肾功能给予的建议剂量为：CrCl＞50ml/min时，正常剂量应用；CrCl 20～50ml/min时，慎用磺达肝癸钠；CrCl＜20ml/min时，禁用磺达肝癸钠。磺达肝癸钠无有效的拮抗剂。

二与其他药物的转换与衔接

若血小板计数恢复≥150×10⁹/L或者恢复至原基线水平，可以启动华法林治疗。磺达肝癸钠联合华法林应用至少5d，且INR达标后（连续2d或者连续2次INR在2.0～3.0之间），可停用磺达肝癸钠。

三药物监测

不建议常规监测，如需监测，建议调整剂量至抗Ⅹa活性峰值为1.5U/ml。

新型口服抗凝药

尚未见大的前瞻性对照研究公布，仅见小型研究及病例报告，初步结果表明：NOAC（如达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班等）用于HIT患者的治疗不但用药方便，不需要检测INR，而且是有效和安全的。

建议的利伐沙班初始用量为15mg，3次/d；血小板计数恢复正常或发生急性血栓栓塞事件21d后，减量至20mg，1次/d。

NOAC用于治疗HIT仍需更多临床研究数据验证。

华法林

华法林是维生素K拮抗剂。华法林起效缓慢，至少需要3～5d才能起到抗凝作用。HIT患者使用华法林初期不但起不到抗凝作用，反而可能会因抑制蛋白C和蛋白S活性，导致皮肤坏死、静脉性肢体坏疽，甚至导致肢体丧失或者截肢，但华法林可以在后续维持治疗中发挥作用。

若患者诊断HIT时没有服用华法林，需要立即停用肝素类药物，给予非肝素类抗凝药，待血小板计数升高至150×10⁹/L或恢复至基线水平，给予华法林与非肝素类抗凝药物重叠至少5d，待华法林起效后停用非肝素类抗凝药物，继续口服华法林。如果诊断HIT时已经使用了华法林，在启动初始抗凝治疗的同时，建议使用维生素K中和华法林的作用，以免增加静脉性肢体坏疽的风险。另外，华法林还会通过延长APTT，使得根据APTT调整的直接凝血酶抑制剂应用的剂量偏低。

作为后续维持抗凝治疗药物，华法林应与初始治疗的非肝素类抗凝药物重叠至少5d，初始剂量建议≤3mg/d，不建议从大剂量开始。口服华法林期间必须常规监测INR欢，目标范围为2.0～3.0。

考虑到HIT后血栓栓塞风险，对于孤立HIT患者，建议应用非肝素类抗凝药物至少1个月，并且血小板数量恢复并稳定于基线水平；而HITT患者，建议抗凝治疗至少3个月。

以上内容摘自：中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会,《中华医学杂志》编辑委员会.肝素诱导的血小板减少症中国专家共识（2017）.中华医学杂志.2018.98(6):408-417.

【声明：本文经《中华医学杂志》社有限责任公司授权医脉通，仅限于非商业应用】

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