这10种特殊临床情况，如何使用新型口服抗凝药？
新型口服抗凝药（NOAC）包括直接凝血酶抑制药（达比加群）和Xa因子抑制药（阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班），与传统抗凝药物维生素K拮抗剂（VKA）如华法林相比，NOAC具有起效快、半衰期短、药物间相互作用少、无需监测药物抗凝强度等显著优点。但是，在临床使用NOAC时，也需要仔细考虑许多实际问题，除了要注意NOAC的适应证和禁忌证，还应了解特殊临床情况下如何使用NOAC。
表1 NOAC用于房颤患者的适应证和禁忌证
注：阴影线：数据有限
PTAV，经皮主动脉瓣成形术；TAVI，经导管主动脉瓣置入术
瓣膜病房颤
瓣膜病房颤通常指风湿性瓣膜病和人工瓣膜置换术后患者的心房颤动。建议无明显血液动力学异常的瓣膜病患者，采取与非瓣膜病房颤同样的危险分层和处理策略。中重度二尖瓣狭窄的患者和人工瓣膜置换术后的患者NOAC禁忌。
老年人
非瓣膜病房颤患者的年龄较大，而年龄既是血栓的危险因素也是出血的危险因素。老年人合并疾病和联合用药较多，抗凝治疗中尤其需注意评估出血风险。其次，应定期评估肝肾功能。对年龄≥80岁的高龄者应在常规推荐剂量的基础上酌情减量。
慢性肾脏疾病（CKD）
慢性肾功能不全是房颤患者血栓栓塞和出血事件的独立危险因素。建议使用Cock-Croft公式评估肾小球滤过率并调整剂量。肾功能不全患者可优先考虑因子Xa抑制剂。
房颤合并CKD患者使用NOAC需考虑多重因素：①评估并监测CKD患者的卒中和出血风险。②长期服用NOAC者应严密监测肾功能，至少1年1次评估肾功能。肾功能监测频率应该考虑到肾脏疾病的特点和合并疾病的情况，评估肾脏功能是否短期发生变化。如CKD患者（CrCl 30～60 ml/min）每6个月监测1次。如遇到可能影响肾功能的急性疾病时，如感染、心力衰竭等，需随时监测。此外，老年人和服用达比加群者需重点关注。CKD 4期（CrCl≤30 ml/min）患者每3个月监测1次。③NOAC是轻中度CKD患者的合理选择；在轻中度肾功能不全的人群中，NOAC风险获益比与华法林相似。达比加群主要通过肾脏清除，CKD 3期以上的患者不做首选。④在接受透析的患者中也没有临床证据或临床经验，因此不建议使用。
表2 肾功能不全患者NOAC的剂量推荐
肝脏疾病
由于目前所有获批的口服抗凝药物都经肝脏代谢，因此肝功能异常可能导致出血增加。因此，房颤合并肝病患者的最佳抗凝策略仍然未知。
目前基于随机对照研究的证据相对缺乏，因此，在肝病患者中，临床医生应依据说明书或指南中的推荐来处方口服抗凝药物。首先应基于传统风险分层与评估工具，如CHA2DS2-VASc评分来识别哪些患者应该使用。在已确诊肝病或有肝病风险的患者中，在给药前，应进行肝功能检查、血小板计数检查和凝血相应检查，同时在治疗期间应持续监测。患者如有严重血小板减少（血小板计数在50000～70000/μl），应避免使用抗凝治疗。应充分告知患者可能出现的风险和获益，同时患者应尽量参与到抗凝药物选择的决策中来。对于近期出现大出血并发症的患者，抗凝决策应个体化。
在大多数轻度肝损伤（A级）患者中，尽管华法林是传统的治疗方案，但NOAC也被认为是替代方案之一。对于中度肝损伤（B级）的患者，当患者不适用于华法林时，可考虑慎用阿哌沙班、达比加群或依度沙班。对于重度肝损伤（C级）的患者，华法林是唯一推荐的药物。
表3 FDA和EMA对肝病患者使用华法林和NOAC的建议
注：FDA，美国食品药品监督管理局；EMA，欧洲药品管理局
择期外科手术
（1）出血低危的手术：出血低危或易于止血的手术，如牙科或白内障、青光眼手术，建议在NOAC谷浓度时进行手术，即停药后12～24 h。术后应该严密监测出血情况，术后6 h确认止血后可重新开始给药。口腔操作的患者可给予氨甲环酸漱口，4次/d，共5 d。
（2）出血危险较高的手术：术前需至少停药24 h，还要根据患者的肾功能状态个体化评估停药时间。如服用利伐沙班的患者CrCl为15～30 ml/min时，应停药36～48 h。电生理检查、射频消融、起搏器置入和血管造影术按该类手术处理。如止血充分，术后6～8 h可重新开始服药。
（3）出血极高危的手术：如脊柱麻醉、硬膜外麻醉和腰穿等操作，必须保证患者的凝血完全恢复正常。常规凝血指标监测并不可靠。
通常，术后止血充分可6～8 h后重新开始服药。否则，术后48～72 h内需根据患者出血风险、再次手术的可能性等决定恢复用药的最佳时间。
表4 择期手术前根据手术出血风险和肾功能NOAC停药时间
注：依度沙班无相关数据，未列入表中
急诊外科手术
对于行急诊手术的患者，应停用NOAC，如果手术可以推迟，至少在末次给药12 h（最好为24 h）后进行手术；如果手术不能推迟，术前需要评估出血风险与手术紧急性和必要性。
经导管射频消融围手术期
建议对于需要进行射频消融手术的患者，可于术前12～24 h停用NOAC，术中ACT监测下进行肝素化，手术完成拔除鞘管后当晚或次日恢复使用NOAC。
冠心病
（1）合并急性冠脉综合征（ACS）：对已服用NOAC的房颤患者，如果合并ACS，处理原则和流程如下：①停用NOAC。②立即给予双联抗血小板药物治疗。对出血风险高的患者仅给予阿司匹林，估计NOAC抗凝作用基本消失后才给予另一种抗血小板药。③阿司匹林：负荷剂量150～300 mg，然后每天75～100 mg，联合使用ADP受体抑制剂（替格瑞洛、普拉格雷或氯吡格雷）。④对STEMI，直接PCI优于溶栓治疗。如果溶栓是唯一的选择，在NOAC的作用消失前，应避免使用肝素或低分子肝素。⑤对非ST段抬高的ACS：A．在非紧急情况下，冠脉造影应推迟到NOAC作用消失之后；B．在PCI围术期，抗凝药选择肝素或比伐卢定。⑥PCI：A．首选经桡动脉途径，可减少穿刺部位出血；B．裸支架使用可缩短抗凝加双联抗血小板药物使用时间；C．不管上一次NOAC服用时间，在PCI时应使用另一种经静脉抗凝药（肝素或比伐卢定），但应酌情减量；D．由于比伐卢定作用时间短，出血风险较低，在PCI时可选用，PCI结束后立即停用；E．除挽救生命需要外，应避免使用Ⅱb/Ⅲa抑制剂。⑦对需要外科手术完成血运重建者，应避免长期使用抗凝加双联抗血小板药治疗。⑧评估出血和血栓栓塞风险，重新使用NOAC时可考虑减小剂量，并尽量缩短三联或双联抗栓治疗的时间。⑨口服抗凝药，包括NOAC和替格瑞洛或普拉格雷联合应用的疗效和安全性尚未得到证实。
（2）ACS患者出院后第1年的抗凝治疗：一般情况下，三联或双联抗栓治疗时间应尽可能缩短，对动脉粥样硬化性血栓栓塞风险较低（低-中度），而出血风险较高（中-高度）的患者，三联治疗时间为：裸支架1个月，药物洗脱支架3～6个月，之后可采用单个抗血小板药加VKA或NOAC治疗。对出血风险较高（HAS-BLED评分≥3）者，应减小NOAC的剂量。如果使用VKA，INR控制在2.0～2.5。
（3）ACS出院>1年，新发房颤有抗凝治疗适应证：①对稳定性冠心病合并房颤，单用VKA优于阿司匹林，无必要加用抗血小板药治疗；②可选用NOAC替代VKA。
房颤复律
对房颤持续时间>48 h的患者，转复心律前应给予3周抗凝治疗，转复后维持4周抗凝治疗。此对已服用NOAC者，如果需要转复心律，可考虑继续服用NOAC，无必要改为华法林。
卒中
（1）出血性卒中：发生急性出血性卒中时立即停用NOAC并给予支持治疗。急性期（10～14 d）后，是否继续抗凝治疗应个体化处理。一般来说，出血风险高的患者经常合并血栓栓塞的高风险。这种情况下可考虑选用非药物方法，如左心耳封堵或切除来预防脑卒中。
（2）缺血性卒中和（或）短暂性脑缺血发作：急性缺血性卒中的患者即使在溶栓时间窗内，如48 h内服用抗凝药物，不建议溶栓治疗。此时，可考虑给予颅内血管介入治疗。非瓣膜病房颤患者发生缺血性卒中后，应评估病因，尤其是充分抗凝治疗下（如华法林INR 2～3）发生缺血性卒中的患者。
缺血性卒中后何时开始抗凝治疗尚缺少证据。欧洲心律失常学会指南建议：短暂性脑缺血发作1 d后起始NOAC；梗死面积小或非致残性卒中，3 d后起始NOAC；中度卒中患者，6 d后起始NOAC；大面积梗死如无继发性出血，12 d后起始NOAC。低剂量达比加群或标准强度华法林（INR 2～3）治疗下发生缺血性卒中的患者，应调整为高剂量达比加群（150 mg、2次/d）或因子Xa抑制剂。
参考文献：
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