口服抗凝药的患者发生出血，该如何管理？
口服抗凝药（OAC）最常见的适应证为心房颤动（房颤）以及静脉血栓栓塞的治疗或预防。OAC的主要风险是出血及其相关的发病率和死亡率。一项对13项随机临床试验、涉及102707名成年人的荟萃分析显示，直接口服抗凝药（DOAC）的大出血病例死亡率为7.57％，华法林为11.05％。自2010年以来，已有4种DOAC被批准使用，因此，OAC相关性出血管理变得更加复杂。
2017年12月，美国心脏病学会杂志（JACC）上发布了《口服抗凝药患者出血管理的决策路径专家共识》，旨在指导使用口服抗凝药物治疗患者的急性出血管理。
该共识为OAC相关出血提出了管理建议。对于关键部位（如中枢神经系统、心包、气道）发生的出血或致命性出血，建议至少临时停用OAC，并提供局部治疗和支持治疗，如有适应证可以给予逆转剂。对于服用DOAC的患者，确定患者是否可以检测血药水平，在某些情况下（例如，需要计划外紧急手术）了解药物浓度可能是有用的。对于达比加群，凝血酶时间（TT）、ecarin蛇毒凝固时间（ECT）或ecarin蛇毒发色试验（ECA）水平正常，基本可以排除高浓度血药水平。对于阿哌沙班、依度沙班和利伐沙班，抗Xa因子测定活性可能排除高浓度血药水平。
逆转华法林出血，建议首选4因子凝血酶原复合物（4F-PCC），而非血浆。这是基于对2016年2期3b随机临床试验（4F-PCC组：n= 91；血浆组：n=197）的综合分析，试验证实了两者在使用维生素K拮抗剂（VKA）的大出血患者或需要紧急干预时的不良事件（4F-PCC组为60.2％；血浆组为62.9％）和严重不良事件（4F-PCC组为28.3％；血浆组为24.9％）发生率相似。但是，由于液体超负荷，血浆组（12.7％）比4F-PCC组（4.7％）的不良事件更多。
Idarucizumab是一种人源化单克隆抗体片段，可逆转达比加群的抗凝血作用。在REVERSE-AD研究的中期分析中，对90名大出血或需要紧急干预的患者进行了前瞻性队列研究，静脉注射5g idarucizumab可以使稀释TT和ECT正常化。REVERSE-AD研究证实了这些结果，止血的中位时间为2.5小时（n=203），93％的患者（184/197）在围手术期止血正常。
4F-PCC已被证明可以逆转利伐沙班和阿哌沙班的抗凝血作用。静脉注射4F-PCC（50 IU/kg）可以完全逆转依度沙班对接受穿刺活检患者的出血时间和内源性凝血酶潜能的影响，部分逆转凝血酶原时间。在DOAC的体外研究中，没有一个研究表明在使用4F-PCC后，稀释TT、ECT/ECA或抗Xa因子水平显著降低。
推荐要点：
➤为了评估血药浓度，服用达比加群的患者应进行稀释凝血活酶试验、ECT或ECA。如果使用敏感试剂，活化部分凝血活酶时间（aPTT）正常时可基本除外高浓度达比加群。
➤为了评估血药浓度，服用Xa因子抑制剂（例如阿哌沙班、依度沙班和利伐沙班）的患者应进行抗Xa因子活性测定试验。凝血酶原时间（PT）和aPTT正常时，不能除外高浓度Xa因子抑制剂。
➤只有在患者出现致命性出血或关键部位大出血时，才可使用逆转剂。
➤逆转VKA（如华法林）相关出血时，静脉注射5~10 mg维生素K适用于大出血事件；口服或静脉内注射2~5 mg维生素K用于需要住院治疗的非大出血事件。
➤建议将4F-PCC用于使用VKA或Xa因子抑制剂患者的大出血。对于使用Xa因子抑制剂的患者，建议用50 IU/kg的固定剂量。
➤患者服用达比加群时出现大出血，应静脉注射idarucizumab 5 g；如果没有idarucizumab，则使用4F-PCC。
该共识为临床医生提供了简明的出血管理手段。尽管这些手段并非完全基于证据且存在知识差距，但综合了专家意见和当前可用的最佳证据。
另外，共识为特异性和非特异性检测提供了实验室评估策略。然而，许多专门用于DOAC的检测（稀释TT、ECT、ECA和抗Xa因子检测）并不容易实现。了解DOAC的确切药物水平对治疗出血是否有用，目前尚不清楚。目前，Idarucizumab是在紧急情况下唯一可用的DOAC逆转剂。同时，4F-PCC仍然是Xa因子抑制剂的首选逆转剂。
现阶段，美国食品和药物管理局（FDA）批准的所有DOAC都有实验室测试，可以检测临床上血药水平并量化药物量。
目前，还没有针对Xa因子抑制剂（阿哌沙班、依度沙班和利伐沙班）的特异性解毒剂。已经在服用利伐沙班的人群中研究了4F-PCC，但在出血或需要紧急手术的患者中还没有进行研究。Andexanet alfa是一种Xa因子逆转剂，目前正在对服用Xa因子抑制剂并发生大出血的患者进行研究。初步证据表明，Xa因子活性显著降低，并可以成功止血。
附：2017 ACC《口服抗凝药患者出血管理的决策路径专家共识》决策流程图
图1 决策总图
图2 出血严重程度的评估，以及严重和非严重出血的管理
图3 逆转剂给药指导
图4 重启抗凝注意事项
图5 重启抗凝
图6 延迟重启抗凝的考虑因素
参考文献：
[1] Anderson Irsk, Cifu Adam S. Management of Bleeding in Patients Taking Oral Anticoagulants[J]. JAMA, 2018, 319(19): 2032-2033.
[2] Geoffrey D. Barnes. Consensus for Management of Bleeding on Oral Anticoagulants. ACC. Dec 01, 2017.
[3] 2017 ACC Expert Consensus Decision Pathway on Management of Bleeding in Patients on Oral Anticoagulants: A Report of the American College of Cardiology Task Force on Expert Consensus Decision Pathways. J Am Coll Cardiol 2017;Dec 1.
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