冠状动脉微血管功能障碍（CMD）在有心血管危险因素的患者中普遍存在，并且与不良事件风险增加相关，是导致冠状动脉疾病（CAD）的一个重要原因。近日，ESC冠状动脉病理生理学和微循环工作组就CMD发表了立场声明，概述了CMD与多种心脏疾病的关联，及其评估和治疗。本文整理了有关CMD评估和治疗的部分内容，以飨读者。
随着成像技术在评估心肌灌注中的广泛应用，人们发现许多心肌缺血和心肌梗死患者，并不存在动脉粥样硬化性冠脉病变。这类患者的发病率差异很大，主要取决于“非阻塞性CAD”的定义。某些分析定义为冠脉平滑或不规则，管腔狭窄范围<20％；大多数研究定义为不存在显著（≥50％）的冠脉管腔狭窄；还有一些研究定义为没有严重的管腔狭窄（>70％）。此外，CAD的患病率还受性别、临床综合征（稳定或急性）、种族和研究人群的其它特征影响。INOCA通常是指冠脉腔内狭窄不明显（<50％）的患者。在女性中，INOCA的发生率约为47％（34％-65％），男性约为30％（14％-36％）。2. 冠状动脉非阻塞性心肌梗死（MINOCA）和急性冠脉综合征（ACS）ACS中非阻塞性CAD（定义为任何主要冠脉的管腔狭窄<50%）的发生率在2.2%-21.8%，且受急性心肌梗死（AMI）定义和临床情况的影响。通常，STEMI（3％，范围2.2%–11.6％）的发生率低于NSTEMI（10％，范围8.1％–17％）或非ST段抬高型ACS（10％，范围9.2％-12.1％）。MINOCA的平均发生率为8％（范围为2.9％-13.8％），大多数患者为NSTEMI。该疾病对男性和女性都有影响，且女性的发病率往往更高，女性患MINOCA（或其他ACS）的比例比男性高2-3倍。这是一种相对常见的并发症，尤其在STEMI的情况下。其发病率取决于它的定义。溶栓治疗在不同TIMI分级血流心肌梗死中的应用，将接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）患者的冠脉无复流发生率控制在5%以内。最近，有研究表明，PCI术后慢血流的发生存在显著的性别差异，女性比男性更易受影响。
目前评估CMD的诊断方式包括PET检查、心脏超声心动图、心脏CT扫描和心脏磁共振等非侵入性方式，及冠状动脉造影、多普勒血流图、冠脉血流储备（CFR）和微血管阻力指数等侵入性检测。每种技术都有其优缺点，但缺乏直接可视化的冠状微循环评估方法。ESC提出了一种评估流程，可以更准确地识别和诊断微血管性心绞痛（图1）。图1 非阻塞性CAD患者的冠状动脉生理和血管内成像的侵入性评估
对于存在传统心血管危险因素的患者，无论是否伴有冠脉粥样硬化，生活方式改变和危险因素管理是任何治疗的必要组成部分。对于有心源性胸痛，且灌注试验显示有缺血迹象的患者，β受体阻滞剂可减少心肌耗氧量，并改善症状。对于存在心血管危险因素且合并动脉粥样硬化或内皮功能障碍的患者，应使用他汀和血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）进行治疗（图2）。
图2 微血管功能障碍或MINOCA患者的二级预防策略目前还没有可以满足CMD临床需求的新型疗法。一种新的建议是使用抑制Rho激酶以改善CMD和血管痉挛性心绞痛，但尚未被证实。此外，靶向治疗血管周围脂肪组织，以刺激血管活性的血管舒张因子（如脂联素）对CMD的治疗也可能有益。关于使用阿司匹林在内的抗血小板药物治疗CMD的数据还不足以提供临床建议。但对于诊断为CAD的CMD患者使用阿司匹林是合理的。此外，替格瑞洛可能通过腺苷介导的血管扩张作用来保护微循环。相关临床研究正在进行中。ACEI和他汀类药物可改善内皮功能障碍，抵消氧化应激，可能对CMD患者有益。EMMACE-2注册研究显示，ACEI治疗可降低ACS和非阻塞性CAD患者6个月的死亡率。但该项研究也存在一定的局限性，包括为观察性，未随机，随访时间短，无法评估心肌梗死、心衰和卒中预后等。他汀类药物除了可以降低胆固醇水平外，还具有抑制血管炎症、提高eNOS水平并增强血管NO利用率的作用。在血管造影正常的应激性心肌缺血的患者中，几项小型随机对照研究表明，他汀类药物对运动耐受性、运动诱导的可逆性灌注缺陷、内皮功能和生活质量具有积极作用。他汀类药物在血运重建之前的治疗可改善伴或不伴STEMI的ACS患者的冠脉微血管灌注，这一改善得到了30天后对比超声心动图的评估证实。8项TIMI试验的分析报告发现，接受他汀类药物治疗的NSTE-ACS和非阻塞性CAD患者在30天时的死亡率或再梗塞率更低。此外，来自SWEDEHEART研究的长期（>4年）随访数据证实他汀类药物可降低主要心血管事件（全因死亡、心肌梗死、缺血性卒中和心衰）。该研究纳入了9136例在目标事件后至少存活30天的MINOCA患者。研究表明，β受体阻滞剂对于减少日常生活中的胸痛发作非常有效。β受体阻滞剂可通过多种潜在机制减少胸痛复发，如减少心肌耗氧量、诱导内皮依赖性血管舒张等。但变异型心绞痛患者应避免使用β受体阻滞剂，而钙通道阻滞剂可以作为一线治疗。硝酸盐可有效诱导血管舒张，进而缓解心绞痛症状，但在非阻塞性CAD患者中没有发现这一作用。长期补充（6个月）L-精氨酸（NO的前体）可改善非阻塞性CAD患者的内皮功能、冠状动脉血流和症状，但不包括CFR。
长期以来，缺血性非阻塞性CAD被认为是一种几乎只影响女性的临床疾病，与任何严重的心脏不良事件风险无关。但在本世纪初发表的几项研究显示了有争议的结果。一项观察性研究显示，42例冠脉管腔狭窄<40%且有严重内皮功能障碍的稳定冠脉疾病患者在2年内的死亡发生率约为4.8%，AMI发生率为2.4%，且有14%的患者进行了冠状动脉重建。随后，一项针对管腔狭窄<50％的ACS患者进行的大型分析研究发现，1年内主要心血管事件（死亡、AMI、卒中、血运重建或严重心绞痛）的发生率> 12％。WISE研究（评估因心绞痛而接受心导管插入术的女性患者的预后）发现，无阻塞性、非阻塞性（管腔狭窄范围为20-50%）和阻塞性CAD女性患者，10年心血管死亡和AMI发生率分别为6.7%、12.8%和25.9%。一项来自丹麦的纳入11,223例稳定型心绞痛患者的队列研究显示，非阻塞性CAD与主要不良心血管事件相关。多项研究报告显示，非阻塞性的AMI患者的预后并不理想。MINOCA患者的住院死亡发生率高达2％，1年的死亡率为3.1％-6.4％，5年死亡率可上升到10.9％。文献数据还表明，MINOCA患者在住院期间常发生左心室衰竭，6-12个月主要的心血管事件（死亡、AMI、住院再入院、血运重建或卒中）发生率为12%-14%。多项研究已探讨了内皮功能测试对非阻塞性CAD患者的长期预后价值，并证明了内皮功能障碍与更多的不良心血管事件相关。对42名女性患者进行的调查显示，在10年的随访中，有30％的血管造影正常，但有胸痛症状且合并严重内皮功能障碍的女性患者最终发生了CAD。另一项针对163例冠脉造影正常但内皮功能异常的患者进行的研究显示，在48个月时，心血管不良事件发生率为14％。乙酰胆碱引起的内皮依赖性血管舒张功能的丧失是血管损伤最终导致动脉粥样硬化的早期信号，因此乙酰胆碱测试具有一定的预后价值。使用不同技术的多项研究评估了心肌无复流（TIMI 3级及以下）对预后的影响。在1548名STEMI患者中，再灌注受损与1年后相对死亡率增加3倍相关，在5年随访中观察到相似的结果。文献索引：Teresa Padro, Olivia Manfrini, Raffaele Bugiardini, et al. ESC Working Group on Coronary Pathophysiology and Microcirculation position paper on ‘coronary microvascular dysfunction in cardiovascular disease’. Cardiovascular Research, 2020; 116(4): 741–755.