胃黏膜病变内镜黏膜下剥离术围手术期用药建议
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编辑：南风
胃黏膜病变内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection，ESD）在我国应用逐渐广泛，成为早期胃癌等胃黏膜病变内镜下微创治疗的标准方法，但其围手术期用药尚无统一规范，存有诸多潜在风险。
2015年5月，中华医学会消化内镜学分会在苏州组织召开了胃黏膜病变ESD围手术期用药专家研讨会，经与会专家充分讨论，形成了我国胃黏膜病变ESD围手术期用药专家建议，小编将专家建议的主要内容整理共大家学习，指南全文请见左下角“阅读原文”。
一、基本定义
1.ESD：指黏膜下注射后利用各种特殊电刀逐步分离黏膜层与固有肌层之间的组织，并将病变黏膜与黏膜下层完整剥离的方法。
2.人工溃疡（artificial ulcer）：文中特指胃ESD后创面，因直接剥离深度超过黏膜层，符合“溃疡”的定义，又称人造溃疡或医源性溃疡（iatrogenic ulcer）。人工溃疡部位的血管可在各种理化因素作用下破裂出血，促进溃疡尽快愈合可降低迟发性出血风险。
3.围手术期：指从确定行ESD手术至与本次手术有关的治疗基本结束为止的一段时间，包括术前准备、术中操作、术后恢复至人工溃疡愈合的全过程。
二、胃ESD的适应证和禁忌证
参见“中国早期胃癌筛査及内镜诊治共识意见（2014 年，长沙）”。
三、常见并发症
胃ESD虽属微创手术，但受设备器械、操作者经验、技术方法、患者全身情况等因素的影响，仍存在一定的并发症发生率，主要包括出血、穿孔、狭窄等。
1.出血：内镜治疗并发出血可分为术中急性出血和术后迟发性出血。急性大量出血是指术中活动性渗血或喷射性出血且内镜下止血困难，需中断手术和/或输血治疗，手术当天或次日Hb较术前下降20g/L及以上的情况。迟发性大量出血指术后4周内出现呕血、黑便或血便，Hb下降20g/L及以上，或伴血流动力学不稳定，需再次行内镜下止血和/或输血治疗的情况。胃ESD相关大量出血发生率各研究报道不一，术中急性大量出血发生率为0.6%～22.1%，迟发性出血发生率为0.5%～15.6%。
2.穿孔：术中内镜下发现穿孔、术后腹部X线平片发现膈下游离气体、CT提示腹腔游离气体、术中造影见造影剂外溢或临床上可见腹膜刺激征，应考虑为穿孔。胃ESD的穿孔发生率为1.2%～4.1%，多为术中穿孔。病灶＞2cm、病变位于胃上部、伴有溃疡瘢痕等为胃ESD穿孔发生的危险因素。
3.狭窄：胃腔狭窄发生率较低，主要见于贲门、幽门或胃窦部面积较大的ESD术后。ESD术后幽门狭窄发生率为1.9%，内镜柱状气囊扩张是一种有效的治疗方式，但存在穿孔风险。黏膜缺损＞3/4环周和切除纵向长度＞5cm为ESD术后狭窄的危险因素。
4.其他：ESD治疗后可出现短暂菌血症，但一般无感染相关症状和体征，无需特殊处理。
四、围手术期用药目的和种类
胃ESD围手术期用药的目的是：为术者提供最佳的手术操作环境、保障操作安全、防治并发症、促进人工溃疡愈合。用药种类主要包括祛泡剂、黏液祛除剂、解痉药、抑酸药、黏膜保护剂、抗菌药物等。镇静麻醉用药、色素内镜用染色剂和黏膜下注射液不在此专家建议讨论范围。
五、ESD围手术期用药建议
（一）优化操作环境及条件用药
1.祛泡剂和黏液祛除剂：祛泡剂和黏液祛除剂可改善胃ESD手术视野，推荐常规使用。例如将20000的单位的链霉蛋白酶、80mg二甲硅油或80mg西甲硅油和1g碳酸氢钠加入50～100ml饮用水（20～40℃）中，振摇混悬后在操作前10～30min口服。国内外西甲桂油使用剂量差异较大（40～600mg），足够的反应容量和反应时间可能比西甲硅油剂量更为重要，有报道西甲硅油和水配比的有效范围为0.7～2.6g/L。服用药物后变换体位可能有助于最佳效用的发挥。对于行镇静/麻醉ESD的患者，饮水量及禁水时间参见“中国消化内镜诊疗镇静/麻醉的专家共识意见”，可按需服用小于50ml的黏膜清洁剂。目前最优给药方案尚待进一步研究。
2、解痉药：建议使用解痉药维持相对稳定的内镜操作环境。例如，术前3min给予丁溴东莨菪碱10～20mg缓慢静脉注射，可有效抑制胃肠蠕动，如操作时间长，可追加给药。伴严重心脏病、胃肠道机械性狭窄、重症肌无力、青光眼、前列腺增生的患者禁用。胃ESD黏膜下注射和剥离等操作可能刺激胃蠕动，且ESD操作时间相对较长，国外文献报道术中喷洒薄荷油或L-薄荷醇可避免反复全身应用抗胆碱药物副作用，但国内尚缺乏应用经验。
（二）预防术后并发症用药
1.抑酸药
（1）质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）是胃ESD术后预防出血和促进人工溃疡愈合的首选药物。目前研究大多建议从手术当天起静脉应用PPI（如泮托拉唑40mg，1次/12h），2～3天后改为口服标准剂量PPI（如泮托拉唑40mg，1次/d），早餐前半小时服药，疗程4～8周。
（2）操作时间长、剥离范围大、病变位于胃中下2/3、使用与胃损伤/出血潜在相关的药物等为胃ESD术后迟发出血的危险因素，伴有上述危险因素的患者建议采用8周PPI疗。
（3）人工溃疡范围大、术中反复电凝止血、凝血功能异常、糖尿病患者等为已知的胃ESD人工溃疡延迟愈合的危险因素，因此，伴有上述高危因素的患者，可酌情增加PPI用 量、延长疗程或加用胃黏膜保护剂。
（4）目前术前应用PPI相关的高质量研究较少，其有效性尚待多中心、设计严谨的临床研究证实。
（5）H2受体措抗剂（H2 receptor antagonist，H2RA）预防胃ESD术后迟发出血和促进人工溃疡愈合的效果不及PPI。
2.抗酸药及胃黏膜保护剂
（1）抗酸药：包括氢氧化铝、铝碳酸镁等，具有中和胃酸作用，若用于术后并发症的预防，建议与抑酸药（如PPI）联合应用。
（2）胃黏膜保护剂：胃黏膜保护剂与PPI联用有一定协同作用，可改善人工溃疡愈合质量，提高愈合率，有条件者可以选用，尤其是伴延迟愈合危险因素的患者建议使用，如口服瑞巴派特（100mg/次，3次/d）联合PPI。国内常用的硫糖铝混悬液也有一定疗效。
3.止血药物
止血药物对胃ESD术后出血的预防和治疗作用尚未证实，部分药物有致血栓风险，不推荐作为一线药物使用。对无凝血功能障碍的患者，应避免滥用此类药物；对有血栓栓塞风险或服用抗栓药物的患者应慎用或禁用。
4.围手术期抗菌药物
（1）不推荐胃ESD围手术期常规预防性使用抗菌药物。
（2）建议对于术前评估切除范围大、操作时间长、消化道穿孔高危患者，以及高龄、伴有糖尿病、免疫功能低下（尤其是接受器官移植者）、营养不良等感染高危因素时，可酌情考虑预防性使用抗菌药物。术后用药总时间一般不应超过72h。
（3）参照卫生部抗菌药物使用原则，围手术期建议选用第1或2代头孢菌素，酌情加用硝基咪唑类药物。
（三）术后迟发性出血辅助用药
胃ESD术后迟发性出血首选内镜下止血。另外，推荐大剂量静脉应用PPI，以迅速提高胃内pH值达6以上，促进血小板聚集和防止血凝块溶解，有利于止血和预防再出血，适用于大量出血患者。近期研究报道，常规剂量PPI静脉应用，如标准剂量PPI静脉输注1次/12h，实用性强，效果或与大剂量PPI相当。
（四）围手术期根除幽门螺杆菌（Hp）治疗
接受ESD治疗的早期胃癌患者，推荐根除Hp以预防异时癌发生。根除Hp对接受胃ESD治疗的高级别上皮内瘤变患者预防胃癌也是有益的。根除方案按相关共识推荐实施。
六、特殊人群的围手术期用药
（一）服用抗栓药物患者的围手术期用药调整
抗栓药物包括抗血小板板药物和抗凝药物。常见的抗血小板药物主要包括阿司匹林、噻吩吡啶类（如氯吡格雷）、非噻吩吡啶类（如替格瑞洛）、其他抗血小板药物（如西洛他唑）等；常用抗凝药物包括华法林、达比加群酯等。
1.服用抗栓药物的患者围手术期用药调整必须权衡出血和血栓栓塞的风险。胃ESD属高危出血风险的操作，内镜医师需了解血栓风险分层（表1)，在充分评估胃ESD的紧迫性、患者发生血栓栓塞和出血的风险后，制定手术计划和抗栓药物的调整方案。
2.低危血栓栓塞风险患者行胃ESD，建议临时停用抗栓药物：服用抗血小板药物者术前应至少停用5d；服用华法林者，一般术前停用5d，并使国际标准化比值（international normalized ratio，INR）降低至1.5以下。
3.高危血栓栓塞风险患者的围手术期抗栓用药调整需要多学科（心血管科、神经科、血液科和消化内镜科等）会诊，选择优化治疗策略，决策须充分个体化，最优处置原则和具体调整方案有待进一步研究证实。
对于近期置入冠状动脉支架而行双联抗血小板治疗的患者，建议尽可能将ESD操作推迟6周或药物洗脱支架12个月后；如必须尽快行ESD治疗，应尽量避免完全停用抗血小板药物，可尝试保留阿司匹林，建议停用噻吩吡唆类药物。具体方案可参考相关指南和共识。
服用华法林的患者如存在较高血栓栓塞风险，建议使用肝素（普通肝素或低分子量肝素）替代治疗，但应密切关注迟发出血风险。具体方案可参考相关指南和共识。
4.停用抗栓药物时间过长的患者栓栓塞风险高，胃ESD术后当确证止血后应尽快恢复原抗栓方案。根据术中出血和止血情况，在术后12～24h恢复抗栓治疗。评估认为出血风险高的患者，可酌情延迟到术后48～72h恢复抗栓治疗。恢复抗栓治疗后，应继续密切监测出血征象。
5.噻吩吡啶类药物（如氯吡格雷）联合应用PPI时，尽量避免使用对细胞色素CYP2C19竞争性抑制作用较强的PPI，如奥美拉唑；建议使用对CYP2C19竞争性抑制作用弱的PPI，如泮托拉唑。
6.部分H2RA可作为使用氯吡格雷患者胃ESD术后的备选用药。法莫替丁、雷尼替丁与氯吡格雷之间未见药物相互作用，因其效能弱于PPI，仅作为临床备选。应避免使用西咪替丁，因其为CYP2C19强效抑制剂，可显著影响氯吡格雷的活化。
7.抗凝药物（如华法林）联合应用PPI时，应更加密切监测INR，及时调整用药。
（二）老年、肝硬化、慢性肾脏病患者用药注意事项
1.老年患者：目前研究显示，老年患者ESD术中发生心动过缓比例明显升高，可能需要使用硫酸阿托品对症治疗；老年人更可能伴有心脏疾病、青光眼、前列腺增生等，使用抗胆碱类解痉药物需慎重；老年人ESD术后肺炎发生率可能高于年轻患者，围手术期可应用抗菌药物防治。
2.肝硬化患者：肝硬化患者行胃ESD指征的把握和时机选择需慎重，特别是Child-Pugh分级为B/C或有肝细胞癌病史的患者。肝硬化患者可伴血小板减少、凝血酶原时间（prothrombin time，PT)延长，有明显出血倾向，胃ESD术后出血风险可能高于普通人群，应注意采取预防措施，但应注意肝硬化患者长期使用抑酸药物治疗继发感染的风险高。
3.慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）患者：CKD会影响血小板聚集功能和凝血功能，尤其是行血液透析的患者胃ESD术后出血风险高于普通人群。CKD患者使用的药物种类明显增多，同时肾脏排泄能力减低又会影响经肾脏代谢的药物，药物间相互作用的风险升高，围手术期用药应充分考虑以上因素。
文章整理自：胃黏膜病变内镜黏膜下剥离术围手术期用药专家建议（2015年，苏州），中华内科杂志,2015,54(10):905-908.
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