新药的“二合一”检查(4)：无菌产品核查具体要求
作者：阿郎 来源：蒲公英
【前言】本文作者：阿郎，来自蒲公英小一班微信群周末分享
接：上三篇
四、无菌产品核查具体要求
1、车间外围或周边环境
查看工厂总布局图，现场检查是否周边有影响产品质量的有毒化工厂、辐射、污染因素等，工厂内是否有需要独立建筑的青霉素、头孢菌素等，是否有专用设施的某些激素类、细胞毒性类、高活性物质等，是否这些特殊药品防交叉污染措施到位，检查整体布局合理性。检查方案会根据申报材料提供预先评判高、中、低风险。
2、物料
一是库房硬件，查看仓贮布局、设施是否合适，原辅料库、成品库、内包材库、标签库、阴凉库、冷库等现场区域划分是否合理，重点看温湿度监控和报警处理记录、标签领用记录等。二是物料管理，如制剂使用的原辅料、内包材等情况，物料的接收发放规范否，物料原包装处理，货位卡如何追溯；取样是否有管理规程，取样方式方法、取样人员及复核，取样记录及时性，是否按规程取样、留样等。三是物料供应商管理，原辅包供应商是否建档，是否现场审计及报告，提供供应商资质和三批物料检验报告，是否有审计SOP和现场审计记录等。
3、制水
查看制水系统整体布局，纯化水、注射用水布点和在线监测情况，文件记录主要看日常监测记录和趋势分析报告、消毒灭菌记录、纯化水注射用水纯蒸汽验证报告、取样点分布图，关注回水温度、电导率，总送电导率，注射用水在线TOC，是否有盲管、死角，空管的处理等。
4、车间厂房、设施
查看车间厂房布局、功能间设置，A/B级监控情况，无菌工艺流程是否合理。文件记录看竣工图一致性、车间环境验收报告、现场环境监测记录等，重点关注无菌灌装区域悬浮粒子、浮游菌、沉降菌、表面微生物的动态监测布点位置、频次和结果，冻干机半压塞情况、核心区人物流的设置合理性，是否能避免污染和交叉污染。
5、设备
如无菌冻干车间，查看洗烘灌、洗塞机、灭菌柜的型号和运行情况，冻干机进瓶方式（如自动进出料）、冻干批量，出瓶、出塞情况，层流转运车的使用和记录。文件记录看配料称量的天平使用、称量、校验记录，洗、烘、配、灌、冻干设备验证方案及报告，层流小车的确认和使用记录。重点关注称量天平使用前校准情况，设备验证各项工艺参数指标是否和实际使用记录相一致，活性碳称量、投料等是否有和其它物料相互分开等。
6、生产
检查内容有人员操作、更衣，A/B级内无菌操作，生产现场清洁，地漏设置，洗衣、洗鞋，清洁间位置、清洁工具，物料在洁净区的传递等。文件清单需提供：批记录，注册文件、工艺规程和SOP，中间品管理规程，工艺验证批次及报告，清洁验证，过滤器完整性测试记录，培养基模拟灌装验证、培养基适用性检查、观察是否长菌情况等，取样及记录。重点关注生产工艺是否和申报药审中心确认过的相一致，是否按规程进行清洁，共线生产品种是否被充分评估，过滤器是否有挑战试验，人员是否按规程进行无菌规范操作，有无委托生产，转运工序是否有风险。还有一项是人员健康状况，是否每年体检，是否人员有传染病，灯检员视力是否确认检查无异常等。
7、空调
检查内容有运行状况及保养，日常监测，清洗维护保养情况，无菌实验室空调系统情况，文件记录看A/B级、洗瓶间、无菌实验室空调系统的验证报告，清洗维护保养记录（如PM计划实施），日常监测记录。重点关注是否记录初始压差，有无监测超标、偏差、变更，初、中、高效的更换周期是否合理等。
8、QC
检查内容有：一是检验人员名单，检验人员资质、经验，取样及样品分发，文件记录需要有人员资质证明、上岗证，人员培训情况，分样留样记录，重点关注人员数量是否和生产批次、检验工作量相适应，培训是否有效。二是微生物实验室的布局，菌种传代和使用，记录应有日常监测记录，消毒灭菌记录，菌种传代、使用、销毁记录。重点关注无菌人员的试验操作，培养箱是否和环境监测培养碟数量相适应，无菌取样操作是否规范。三是稳定性、留样考察情况，是否有稳定性考察报告、留样观察记录、样品管理SOP，重点关注数据真实性、留样保存条件是否合适，对照品管理规范等。四是仪器设备校准情况，文件记录需要有仪器校准规程和记录，设备、仪器、仪表校验记录、证书，检验设备使用、清洁、维护的SOP和记录，重点关注校准时间、有效期，是自己校准还是外校，有无校准记录等。
9、QA
检查内容有：一是偏差，是否技术转移及工艺验证后开展，是否有台账、偏差记录，调查是否找到根据原因，是否有后续CAPA计划。二是变更，是否有重要设备、工艺变更，是否变更充分研究和评估风险，提交药审中心确认后的工艺信息表后、注册核查前不要有大的变更，否则和药审中心充分沟通后再行变更。三是CAPA，是否建立制度，是否有CAPA记录，实施效果有评估有效性否。四是文件管理，是否制度健全，是否严格受控，记录是否规范填写。四是物料和产品放行，是否有完整、可追溯的批生产、批包装、批检验记录，是否审核有效，是否按程序进行受权人或转受权人的签字放行。五是质量回顾，是否年度或按制度周期回顾，是否不同标准、不同国家分工回顾，是否发现不良趋势和跟进CAPA。六是不良反应、投诉、发运、召回、委托生产、委托检验按规范执行。六是自检，是否定期自查制度、计划和定期组织自检，自检后有自检报告，并组织CAPA整改，自检情况应报告企业高层管理层。
未完待续！