GMP跟踪检查，7家药企缺陷被通告
来源：CFDA
关于2017年药品生产企业GMP跟踪检查暨
京津冀联合检查情况的通告
为加强我市药品生产企业的监督管理，实现“隐患彻查、责任清晰、监管严密、风险可控”目标，加大京津冀药品生产监管区域合作力度，提高药品安全整体水平，依据国家食药总局《药品生产质量管理规范认证管理办法》等法律法规的规定及《京津冀药品生产监管工作合作协议》内容，我委于2017年10-11月期间，组织京津冀药品检查员参加了我市药品生产企的跟踪检查，现将我市7家药品生产企业检查结果进行通告。
通告中所列出企业存在的缺陷和问题，仅仅是此次跟踪检查中发现的，不代表企业存在缺陷和问题的全部，各有关企业应落实企业主体责任，进一步完善质量管理体系，排查药品生产安全隐患。各有关企业所在地辖区局应督促企业落实整改到位，严查违法违规行为。
特此通告
2017年12月8日
附件：天津生物化学制药有限公司等7家企业跟踪检查情况表
企业名称 | 天津生物化学制药有限公司 | |
生产地址 | 天津自贸试验区（空港经济区）环河南路269号。 | |
检查日期 | 2017年11月15日—17日 | |
检查目的 | 跟踪检查、京津冀联合检查 | |
检查依据 | 《药品生产质量管理规范》（2010年修订） | |
检查发现主要问题 | ||
主要缺陷：2项。 1.企业现场提供的冻干粉针生产一线培养基模拟灌装验证缺少方案批准人签字，验证报告的审核、批准栏均无相关部门人员的签字。该模拟灌装验证文件中冻干一线培养基模拟灌装验证批记录有相关生产操作记录内容，但未见上述记录已灌装培养基的西林瓶在培养箱中培养及相关培养记录。 2.供应商管理存在的不足： 1)企业未对肝素钠的粗品肝素供应商的来源进行追溯并采取控制措施。 2)企业未按文件规定时限完成尿激酶、肝素钠和眼球等供应商的现场审计。 一般缺陷：14项。 1.企业接受境外制药厂商委托加工药品，受托加工药品与国内销售药品共线生产，企业未进行质量风险评估；眼氨肽浓药液含量测定包括谷氨酸、丙氨酸、甘氨酸、胱氨酸、赖氨酸及缬氨酸六种成分，但其质量标准项下规定的复验期是每六个月只测定谷氨酸含量，对复验期不对其他五种氨基酸进行含量测定的规定未进行风险评估也没有相关数据支持。 2.检验用酸式和碱式滴定管未分段进行检定，检定证书只有50ml一个检定点的检定结果。 3.《工艺用水监测管理规程》（SMP-QC-02401）规定每月对纯化水、注射用水系统的各监测点轮流全检一次，但缺少日常监测取样计划。 4.《沉降菌培养基放置时间验证》（YZ-QF-13-034）不完善：验证方案中的验证条件项内容空白，无验证人员、验证时间、培养基放置地点、放置环境的相关内容规定；验证报告中只记录了培养基批号，未记录培养基生产厂家名称。 5.物料及产品检验存在以下问题：（1）那屈肝素钙原料核磁C13谱鉴别项委托上海交通大学分析测试中心检验，但在检验报告中未列入或标注该委托检验项目。（2）中间品眼氨肽浓药液（批号：86161995）含量测定采用高效液相色谱法，但未进行系统适用性试验。(3)辅料乙醇检验原始记录部分检验项目记录不规范：相对密度检查项只记录一个测定数值，未记录测试方法、检验仪器名称及编号、测试温度等内容；吸光度检查未记录仪器编号；红外吸收图谱无检验人员和复核人签字；企业制定了《眼球质量标准》（文件编号：QS-03-010 01），但性状的检测过程未进行记录；干热灭菌生物指示剂（产品型号DH-E6，ATCC9372）使用说明书要求灭菌完毕培养时应分别设置阳性对照和阴性对照，企业的干热灭菌生物指示剂（批号YZ-SB-17-211）培养时未设置阴性对照。 6.内毒素标准品使用记录不具有追溯性。 7.未根据产品性质特点制定各产品的持续稳定性考察方案。 8.现场检查发现用于产品稳定性考察的稳定性实验室无温湿度报警装置，温湿度数据实时打印功能处于故障状态，人工每天两次进行数据记录。 9.产品质量回顾工作不完善。（1）对直接接触产品的压缩空气的日常监测质量情况未进行回顾；（2）产品年度质量回顾不是以产品为主线对与产品相关的各种信息开展回顾，而是以时间段界定回顾信息内容，进行分析回顾的产品生产和质量有关数据不具有相关性: 例如眼氨肽注射液（1ml：1g）2016年度质量回顾是以2015年12月1日—2016年12月31日为时间段，从供应、生产、检验、质量四部分进行回顾，其生产部分回顾的眼氨肽成品批次是57151101、57151102、57151103、57161001，而检验部分回顾的眼氨肽成品批次是57161001和57161201。 10.冻干一线生产A级区设置有2个悬浮粒子监测点并有报警装置，但未与在线粒子监测系统相连接；B级背景有一个悬浮粒子监测点与报警装置，并与在线粒子监测系统相连接，但其在线粒子监测数据未纳入批生产记录。 11.企业委托天津市医药空气洁净检测中心有限公司对车间无菌生产的A/B级洁净区气流方式进行了烟雾试验，但未对试验结果进行确认。 12.未对冻干产品进行真空度检查。 13.《化验室计算机管理SMP》（编号：SMP-QC-006-02）缺少对电子数据进行审计追踪的相关内容。现场检查时，紫外分光光度计、高效液相色谱仪、岛津傅里叶变换红外光谱仪、气相色谱仪建立了审计追踪系统，但在系统中未发现审核人员登录的信息。 14.确认与验证存在的不足：《冻干粉针生产二线器具灭菌柜验证方案》[文件编号YZ-SB-17-226(P)]中未体现以下内容：（1）满载的装载方式；（2）空载热分布、满载热穿透委托杭州天航空气质量检测有限公司进行验证。 《KSZ920/100-L型隧道式灭菌（编号13-01-03）干燥机验证报告》[文件编号：YZ-SB-17-211（R）]中验证试验于2017年07月25日进行，但《细菌内毒素灭活验证试验记录》（批号YZ-SB-17-211）的检验日期为2017年08月23日。 | ||
处理措施 | ||
停产整改，移交属地监管部门依照相应法规进行处理。 | ||
发布日期 | 2017年12月8日 | |
企业名称 | 天津中新药业集团股份有限公司达仁堂制药厂 | |
生产地址 | 天津经济技术开发区第十大街21号、天津市北辰开发区科研路、天津市西青区中北镇李楼村 | |
检查日期 | 2017年11月15日~11月17日 | |
检查目的 | 跟踪检查、京津冀联合检查 | |
检查依据 | 《药品生产质量管理规范》（2010年修订） | |
检查发现主要问题 | ||
一般缺陷：4条 1、阴凉库规定温度为15-20℃，温度分布验证报告中，对代表性监测点的确认无依据及过程说明，且报告中发现7月份温度记录中，非代表性的2号、3号点，比确认的4号点的温度更接近20℃。 2、来样登记台账为EXCEL电子表格，企业文件规定只有负责登记台账的专职人员可以修改该台账（该人员所用电脑有密码），其他人员可以浏览该共享文件，但不能修改；实际检查中发现，其他岗位人员也能修改来样登记台账，且无监控手段。该台账上无样品领用时间及领用数量。 3、栀子苷对照品稳定性验证中，规定有效期为80天，冰箱中栀子苷对照品溶液标识配制日期为2015年11月5日，有效期至2015年12月25日，有效期为50天，在检验分析用对照品、对照药材管理规程中，要求除规程中标明的对照品以外的对照品溶液效期执行验证文件规定。 4、该企业药粉、中药浸膏等中间品按储存期管理，规定为2年，其中满1年时为复验期（储存期内只允许复验1次），复验合格后继续使用，但在货位卡上标示为有效期1年；部分中间品储存期确定的稳定性试验数据欠缺，如清肺消炎丸药粉含量测定实验数据及报告未归入验证文件中。 | ||
处理措施 | ||
限期整改 | ||
发布日期 | 2017年12月8日 | |
企业名称 | 中逸安科生物技术股份有限公司 | |
生产地址 | 天津市北辰科技园区 | |
检查日期 | 2017年11月15日~11月17日 | |
检查目的 | 跟踪检查 、京津冀联合检查 | |
检查依据 | 《药品生产质量管理规范》（2010年修订） | |
检查发现主要问题 | ||
一般缺陷：13项 1、质量风险评估存在不足，如对纯化水系统巴氏消毒时间变更（BG2017014）引起的偏差未进行风险评估；疫苗车间有毒C级区、工器具清洗间未对A/B级区使用的药液缓冲罐的NaOH浸洗及除碱漂洗过程进行风险评估； 2、部分岗位操作人员按照药品GMP要求的岗位SOP培训不到位，如（1）空调系统岗位不能够清晰叙述8台空调机组送风区域；（2）制水岗位对警戒限、纠偏限、流速等概念模糊；（3）压缩空气系统岗位对压缩空气制备过滤过程回答内容不完整，对主要干燥设备、过滤设备参数不了解； 3、稳定性考察使用的冷藏柜不能连续记录温度且不具备超温报警措施； 4、JK-14空调机组初效（G4）与一级中效（F6）使用一个压差指示计控制压差，不能及时反映初效（G4）的破损情况的发生；A/B级洁净区半成品配制工序的五个FFU单元未安装压差指示装置； 5、压缩空气系统运行记录不完整，如缺少冷冻干燥机运行参数和过滤器的色标指示状态； 6、纯化水及注射用水制备系统在线监测数据未进行人工复核确认。 7、疫苗车间A/B洁净区臭氧消毒效果评价的验证报告中，用于评价臭氧浓度的取样点缺乏代表性，如只在A/B半成品配制、药液灌封间及风管最远端功能间进行臭氧浓度监测，存在着其它功能间臭氧消毒失败时对关键无菌操作岗位造成污染的风险； 8、检验室使用的紫外分光光度计(编号ZY-03（A226）-3-210（B）)人员分为三级权限（管理员、技术员、操作员），系统确认方案（P-CVS-ZY-03(A226）-3-210(B)-01,OO版，2016年9月18日)中未体现对技术员的权限确认内容。 9、D级洁净区A152房间为物料缓冲间，缺少物料进入过程的缓冲间使用日志和自净时间的记录； 10、《洁净区人员、物料进出SOP》（文件编号：SOP21-20-002；版本号：00，2015年12月1日）、《无菌检验隔离器系统使用及维护SOP》（文件编号：SOP21-60-070；版本号：00，2016年4月18日）规定缺乏可操作性，如未对物料进入传递窗之前的处理操作、无菌检验隔离系统进行H2O2灭菌的操作等进行规定；空调系统操作SOP未规定初、中效过滤器压差范围； 11、蔗糖未进行红外鉴别检验； 12、个别检验数据超警戒限未按《实验数据趋势分析SOP》（SOP-21-20-014,02版，2017年4月17日）要求进行调查，如注射用水多效蒸馏取样点电导率（0.96uS/cm，2017年5月9日）、TOC（0.21，2017年2月11日）； 13、供应商审计存在不足，如《供应商审计SOP》（文件编号：SOP20-20-002；版本号：00，2015年12月1日）规定对预灌封注射器组合件（带注射针）、预灌封注射器用溴化丁基橡胶活塞两种直接接触药液的进口包装材料只进行供应商资质审计，未收集生产商资质；企业对购进的裂解剂壬苯醇醚-9用肖特瓶分装后进行储存，未对肖特瓶生产商资质进行审计。 | ||
处理措施 | ||
限期整改。 | ||
发布日期 | 2017年12月8日 | |
企业名称 | 天津市天骄制药有限公司 | |||
生产地址 | 天津市宁河县造甲城镇造甲城村世纪天鑫工业园 | |||
检查日期 | 2017年11月8-9日 | |||
检查目的 | 跟踪检查 | |||
检查依据 | 《药品生产质量管理规范》（2010年修订） | |||
检查发现主要问题 | ||||
主要缺陷：0项 一般缺陷：10项 1、《TMC1019BHX净化空气处理机组操作及维护保养规程》（SOP-SB0202503）文件中，未规定初、中效过滤器的更换周期。 2、普通制剂车间配制间中，配制罐未规定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限； 3、普通制剂车间洁净区称量室内天平，使用前用2kg及10kg标准砝码进行校准，实际称量物料最小重量为0.4kg，校准范围未涵盖实际称量范围； 4、洁净区走廊部分压差计校准有效期已过期且无法归零，如称量室与走廊之间安装的压差计（W23）校准有效期已过，配制间压差计（W30）无法归零； 5、复方醋酸地塞米松乳膏、新霉素氟轻松乳膏2016、2017年未进行持续稳定性考察； 6、生产管理负责人已变更，但未形成书面文件并向相关部门进行备案； 7、该企业偏差管理规程（SMP-QA0102403）附件中相关记录包括《偏差事故报告》（SOR-QA0102301）、《偏差处理报告》（SOR-QA0102401）、《偏差登记表》（SOR-QA0102501）。企业2017年发生三次偏差，其中2次使用《偏差处理表》（SOR-QA0102301）（此文件编号与规程中《偏差事故报告》（SOR-QA0102301）同号），1次使用《次要偏差处理表》（SOR- QA0108201），与规程附件中的相关记录不一致，且偏差分类不明确； 8、企业未按《产品质量回顾分析管理规程》（SMP-QA0102803）文件要求对复方醋酸地塞米松乳膏、新霉素氟轻松乳膏进行质量回顾分析； 9、企业2017年自检报告中，无本次自检工作的评价结论； 10、企业高效液相色谱仪工作站电脑权限设置不合理，仅设置了操作员一级权限，且无有效的审计追踪控制手段。 | ||||
处理措施 | ||||
限期整改。 | ||||
发布日期 | 2017年12月8日 | |||
企业名称 | 天津市中央药业有限公司 | |||
生产地址 | 天津市北辰区富锦道1号 | |||
检查日期 | 2017年11月15日—17日 | |||
检查目的 | 跟踪检查 | |||
检查依据 | 《药品生产质量管理规范》（2010年修订） | |||
检查发现主要问题 | ||||
一般缺陷：9条 1．部分批次产品存在同一批次成品使用2家不同生产厂家原料药的情况，如170501批头孢氨苄片（0.25g），使用华北制药河北华民药业有限公司、中化帝斯曼制药（淄博）有限公司生产的原料。该品种主原料占制剂比例超过50%，企业未对混合使用不同厂家原料可能对后续制剂工序产生的影响进行充分评估。 2．头孢车间物料进入洁净区的缓冲间对脱外包间无压差监控。 3．头孢车间物料暂存间及制粒间门框处及部分墙体处有裂缝。 4．标准品储存间未对温湿度进行监测。 5．头孢车间粉碎机（设备编号：1110017002）标示已清洁，但切割刀外侧有胶带残留，易产生粉状物脱落物。 6．一车间水系统二级反渗透后部分纯化水管采用PVC材质。 7．个别批次原料货位卡出库信息填写错误，如161202批头孢地尼原料药，货位卡显示5月5日出库1kg，用于170503批次头孢地尼分散片生产，实际应为170504批次；170901批头孢克洛原料药货位卡显示11月2日出库21.24公斤，用于171102批次头孢克洛缓释片生产，实际应为171101批次，11月3日出库200公斤，用于171103批次头孢克洛缓释片，实际应为171102批次。 8．用于美沙酮口服液瓶盖消毒的紫外消毒柜放置在口服液灌装间内，消毒完成后的瓶盖直接暂存在消毒柜内，直至使用。 9、麻仁软胶囊采用连续生产方式，批次间生产设备采取小清场方式，最长允许周期为30天。小清场后设备内部、管腔等部位的残留物料存在微生物污染风险，企业验证时未充分评估该风险。 | ||||
处理措施 | ||||
限期整改 | ||||
发布日期 | 2017年12月8日 | |||
企业名称 | 天津中新药业集团股份有限公司中新制药厂 | |
生产地址 | 天津经济技术开发区第十大街21号 | |
检查日期 | 2017年10月19日—20日 | |
检查目的 | 跟踪检查 | |
检查依据 | 《药品生产质量管理规范》（2010年修订） | |
检查发现主要问题 | ||
一般缺陷：9项 1、洁净区内走道的自流平部分边缘有破损。 2、化验室的微生物检测传递窗无压差计。 3、部分物料的货位卡未记录抽样信息，例如：糊精（批号F0061703）。 4、洁净区二更的洁净服无状态标识。 5、化验室培养箱使用记录不全，未记录放置样品的信息。 6、癃清片半成品储存期验证时间为2005年，后变更生产地址及设备后，未进行储存期的再验证。 7、部分偏差分析不彻底。例如PC2016-002，精制黄连上清片颗粒混合工序的物料平衡超上限，水分和生产区的湿度都符合规定的情况下，仅仅分析为由于水分和湿度接近上限导致物料平衡超限。 8、VBD-60真空带式干燥机清洁验证方案（ZXZY-VM-QJ-045-01）预计2016年底完成，而该设备清洁SOP于2016年2月5日根据机器生产厂家的方案生成，未经过验证就制定了相关文件。 9、库房接收样品每个品种只取1件，未按照抽样原则进行取样。例如：癃清片（水）506批中，败酱草（批号1705155）共58件，只取样1件。 | ||
处理措施 | ||
限期整改 | ||
发布日期 | 2017年12月8日 | |
企业名称 | 天津飞鹰玉川药业有限公司 |
生产地址 | 天津市武清经济开发区福源道25号 |
检查日期 | 2017年10月24日—25日 |
检查目的 | 跟踪检查 |
检查依据 | 《药品生产质量管理规范》（2010年修订） |
检查发现主要问题 | |
一般缺陷：6项 1.企业在产品外包装过程中有合箱情况，连续生产时前一批产品包装结束剩余的零头存放于车间内，下个批次包装时与之合箱，最后一批零头同当批一起入库，但企业无相关文件规定该操作过程。且外包装记录中入库成品数量和成品放行单的入库件数、成品数量为当批包装数量去除留样后的数量，未去除留存于车间与下批合箱的数量。 2.中药饮片库房中，存放的中药饮片物料货物卡无取样信息（取样时间、数量、取样人）、检验单号、复验期，已取样的物料包装上未粘贴取样证，部分物料包装未按规定粘贴合格证。原辅料库存放的原辅料货位卡记录取样数量，未记录取样时间、人员相关信息。 3.西药车间对存放在备料间内的原辅料同时记录物料货位卡和车间备料室物料进出台账，物料货位卡在当批物料使用结束后废弃。 4.维生素B6片说明书入库数量为235500张，出库数量为120000，结存数量为65500张，数量不符。经检查，实际结存数量为65500张，相关人员未记录出库59000张及退库9000张。 5.企业于2013年6月24日对购入的黄连（560Kg，进厂编号20130602，批号20130426）进行取样，报告日期2013年7月6日，2015年10月用于最后一批醒脑再造胶囊（批号2015003）的生产，剩余293Kg；企业规定复验期为3.5年，未进行复验；2017年7月16日（已超出规定的4年储存期限）欲再次生产时，取样进行检测发现含量测定不符合规定，按不合格品销毁。 6.现场检查发现正在使用的高效液相色谱仪显示器处于休眠状态，由QC负责人（非当前操作人员）输入电脑共用锁屏密码后解除锁屏状态，直接进入工作站系统，无法保证非相关实验人员进入他人系统。 | |
处理措施 | |
限期整改。 | |
发布日期 | 2017年12月8日 |