【每周一课】NO.108 陈敦金教授：肝素临床使用十问——基于指南的答案

本期主讲

陈敦金

教授，主任医师，博士生导师，享受国务院津贴专家。现系广州医科大学附属第三医院、广州妇产科研究所所长，广州重症孕产妇救治中心主任，广州医科大学首批临床学系（妇产科系）负责人，产科国家临床重点专科建设项目带头人，广东省、广州市2011产科协同创新中心项目负责人，广州市“121人才梯队工程”后备人才，广州市高层次卫生人才。

兼任中国医师协会妇产科医师分会母胎医学专业委员会主任委员、中国医师协会妇产科医师分会常委、中国医师协会住院医师规范化培训妇产科专业委员会委员；中华医学会围产医学分会常委、中华医学会妇产科分会产科学组委员、中华医学会妇产科分会妊高症学组委员；中国妇幼健康研究会母胎医学专业委员会副主任委员、中国妇幼保健协会促进自然分娩委员会副主任委员、中国妇幼保健协会高危妊娠专业委员会副主任委员；广东省医师协会围产医学分会主任委员、广东省医学会围产医学分会副主任委员、广东省医学会妇产科分会常委、广州市医学会围产医学分会副主任委员、广东省健康管理学会妇产科学专业委员会副主任委员。

中华产科急救电子杂志主编；中国实用妇科与产科杂志副主编；中国妇产科临床杂志副主编；中国实用妇科与产科杂志南方编辑部主任；中华妇产科杂志编委、中华围产医学杂志编委；实用妇产科杂志常务编委；现代妇产科杂志、广东医学杂志、实用医学杂志、Journal of Environmental Sciences等杂志编委； Chinese medical journal OB/GY  investigation、plos one审稿专家。

从事妇产科工作30余年，妇产科业务熟练，现主要从事重症孕产妇急救、重症管理及相关技术研发和推广。曾承担国家级课题6项(其中“十三五”重大专项子课题负责人1项)，省级科研课题10项，获得科技成果8项，其中中华医学科技奖三等奖1项，广东省科学技术二等奖2项、三等奖2项，广州市科学技术奖二等奖3项。在国家级杂志发表论文200余篇、省级杂志100余篇，发表SCI论文32篇（其中IF>44分两篇），参与撰写专著11部、主编4部，成功申请国家专利3项。曾获“2015年广东医院优秀管理干部”、“2012年南粤优秀教师”、2012年获得“广东省高校附属医院医德先进个人”、2010年首届“广州医师奖”荣誉称号。

擅长领域：从事妇产科工作30余年，妇产科业务熟练，现主要从事重症孕产妇急救、重症管理及相关技术研发和推广。擅长产科急救、产前诊断与女性生殖道感染的诊断与治疗。

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本期课程摘要

近年来在产科领域，肝素的应用越来越受到大家的重视，但其用法、剂量、应用时机等临床问题尚需进一步讨论。今天我们非常荣幸的邀请到了广州医科大学附属第三医院的陈敦金教授为大家讲述有关肝素临床使用的相关问题。

陈教授结合指南和丰富的临床经验进行了梳理，详细为大家讲述了关于如何使用肝素、肝素监测、肝素抵抗、更换药物策略、肝素诱导血小板减少处理、肝素的临床应用、分娩与肝素等问题，并分享了他对应用肝素的经验与思考。 

问题一：肝素如何使用？

肝素主要用于血栓性疾病的防与治，静脉血栓形成的原因包括原发性因素，如先天性异常fig综合征、高同型半胱氨酸血症、抗胆碱抗体（+）、纤溶酶原缺乏等；继发性因素如妊娠、手术与制动、静脉穿刺和感染。妊娠妇女因血流缓慢、血管壁受损、高凝状态的存在，所以是血栓性疾病的高发人群，发生几率约为1-2/1000。

目前产科常用的肝素为低分子肝素，通常会采用比较低的预防剂量。

在肝素使用过程中，我们应该注意，一旦患者发生了静脉血栓，肝素静脉给药和皮下给药的药效是一致的。在剂量的选择方面，国外的指南并不适合中国人群，因BMI的差异，所以欧美指南推荐肝素剂量通常较大，我们在参考时不能盲目的增大剂量，应该参考体重来计算给药，如持续静脉给药80u/kg，维持剂量18u/kg/h，24h给药剂量可达10000-20000u，也可以采用皮下给药 333u/kg，维持剂量250u/kg/12h，或固定给药剂量5000u/kg，维持剂量17500u/12h。

在欧美指南中非常强调用药过程中的监测，如果我们给孕妇的是较大的治疗剂量，就一定要注意监测问题，随时调整方案。

问题二：肝素使用过程中的监测

国内低分子肝素使用剂量小，认为可不进行监测，而按照国外大剂量应用普通肝素时应注意监测肝素治疗浓度，可采用aPTT 或anti-Xa level等指标进行监测。由于肝素代谢快，监测浓度时一旦发现肝素过量应立即停药，同时使用鱼精蛋白对抗。

推荐监测aPTT 或anti-Xa level，但因为aPTT是内凝血的关键酶，这种酶在凝血障碍的患者中可能出现异常，所以监测其aPTT并不适合，在这时可以选择监测anti-Xa level。当存在肝素抵抗、对肝素异常敏感、aPTT异常的情况下推荐anti-Xa level，而非aPTT。在临床上，我们可以使用大剂量进行治疗，但一定要注意监测。当连续静脉给药时，应每6小时监测一次以上指标。

问题三：肝素抵抗

（Heparin resistance）

肝素抵抗是近年来提出的新概念，造成肝素抵抗的可能原因包括：抗凝血酶缺乏、肝素清除率升高（大量利尿，肾功能不全多尿期或大量补液）、肝素绑定蛋白明显增加。

临床中，每日肝素使用量超过35000 u时可认为出现肝素抵抗，此时应尽快查找原因，对症治疗。如因原发病造成抵抗，需要积极治疗原发病；如因肝素绑定造成抵抗，可增加肝素使用剂量，并加强监测。

有肝素抵抗的患者必须采用anti-Xa level监测治疗效果，防止过量。

问题四：肝素临床应用

更换口服药物策略

肝素不可能长期持续使用，所以在肝素使用过程中就会涉及到更换口服用药的问题。临床上，经常有患者因其他疾病原因需要将肝素更换为华法林或将华法林更换为肝素，在换药时，我们需要注意，使用低分子肝素5天以上需转为口服华法林者，需两药预防剂量重叠使用5天以上；或有良好监测指标，INR达到1.5以上；或aPTT超过正常一倍以上，方可进行药物替换。

当使用华法林替代肝素时，华法林持续使用，肝素可使用一天后停药观察，监测相关指标，指标正常可继续使用华法林，若异常，可两药预防剂量重叠使用，逐渐替换。

问题五：肝素诱导血小板减少处理

肝素，尤其是普通肝素，可能会诱发血小板降低，其发生率为3%-4.7%。当发生血小板降低时，我们在临床处理中首先应停药，如有中毒现象则需使用鱼精蛋白对抗，1mg鱼精蛋白可对抗100mg普通肝素，但由于鱼精蛋白副作用较多，在使用过程中应缓慢推注，速度<5mg/min并随时注意过敏反应。肝素诱导的血小板降低应在停药4-6小时后好转，24-48小时应恢复原有指标或略低于原指标。

如发生血小板减少合并血栓形成，可采用其它抗凝药物，例如，将普通肝素换为低分子肝素、低分子肝素转换为普通肝素等，将原有药物替换其他类型抗凝剂并补充血小板，再观察血小板情况。

问题六：低分子肝素临床应用

低分子肝素诱发血小板减少发生率小于1%，使用中应根据体重选择剂量。

由于低分子肝素需通过肾脏代谢，使用时应注意监测肾脏功能情况：当CrCl<30mL/min,连续使用≥7天时，应测定anti-Xa level；当CrCl<20mL/min，应避免使用低分子肝素，换用其它抗凝剂。

由于需要使用肝素的产科患者多为重症患者，肾功能是必须关注的重点，应根据肾功能损害程度进行抗凝剂的选择。使用低分子肝素后应注意观察临床症状、体征如出血或淤斑，并据此进行监测。

问题七：APLS复发性流产肝素使用问题

复发性流产原因很多，诊断标准包括：(1)胎儿正常,≥1次10周前流产；(2)≥1次,<34周子痫前期；(3)≥2次10周前连续自然流产；(4)生化检查支持。其中，由免疫系统疾病，特别是抗磷脂综合征所导致的复发性流产可以通过肝素的干预来提高妊娠成功率。

由于阿司匹林不能早期使用，可在临床使用低分子肝素3500-5000IU/天，一项国内的研究显示，低分子肝素治疗后早期流产率由59.8%下降到13.6%，晚期流产率由25.8%下降到9.6%，宫内死胎的发生率由7.8%下降到2.8%，数据结果提示，低分子肝素的使用对改善妊娠结局有较大作用，在临床中可以使用。

低分子肝素主要用于胎盘起源性疾病，包括流产和子痫前期。子痫前期患者的预测包括以下几点：1.高血压诊断：基于在医院的检查结果，全程监测血压；2.监测尿蛋白；3.注意子痫前期病史这一高危因素；4.2017年JAMA杂志认为不推荐釆用生物标记物、超声多普勒进行筛查。

对在产检中筛查发现子痫前期高危因素的患者使用低分子肝素可有效降低子痫前期的发生风险，对于补钙、维生素C及E/镁、精胺酸及抗氧化剂、维生素D、饮食行为、生活型态等非药物的治疗方案效果仍有待商榷。

问题八：羊水栓塞中肝素使用问题

国内认为肝素应在高凝期使用(主张在发病10分钟内使用，但实际应用中有困难)，控制凝血时间15分钟以内。Medline文献显示，羊水栓塞可合并DIC，在动物实验及体外实验均提示有凝血功能障碍的发生，但目前羊水栓塞的发病机制不详，亦无合适剂量推荐，目前美国指南及国内大部分资料并不主张使用肝素。

问题九：注意临床问题

监测D-二聚体对肝素使用的指导价值

怀孕后，特别是终止妊娠之后监测D-二聚体对于是否使用肝素并没有太大的指导意义，目前对妊娠期妇女体内的D-二聚体并无正常监测值，因此无法判断其是否异常，考虑到不同分娩孕周的数值不确定是否一样以及多胎妊娠等情况，都让我们无法对其进行监测。

目前仅明确，分娩后妇女体内D-二聚体均会上升，但具体数值并不确定，因此采用D-二聚体数值来指导治疗并不恰当，指南也不推荐。

问题十：分娩与肝素

1.临产时肝素使用问题：

足月妊娠可能增加分娩出血量，故应考虑停用普通肝素。在临产时，不应再继续使用普通肝素。计划分娩前24小时前应停用普通肝素。有专家认为低分子肝素在分娩前几小时及分娩中并无不良影响，但目前资料显示其有可能增加产后出血发生率。

麻醉学推荐指南指出，对于有腰穿或硬膜外穿刺的患者，6小时后不宜使用肝素，另外，在患者拔管后4小时内也不宜使用肝素，大家应该注意这些情况，以避免出现其他并发症风险。

2.切口愈合与产科特殊患者的肝素问题：

应使用治疗剂量的低分子肝素，伤口建议采取间断缝合，便于对出血位置的引流。

对于若高危因素已去除的出血高危患者，出现抗凝指征或有血栓形成倾向时。应及时使用肝素，例如胎盘早剥患者，终止妊娠后仍有血栓性疾病高危因素，建议积极采用抗凝治疗。对于胎盘早剥发生过程、前置胎盘患者出血时不推荐使用肝素，但患者出血停止后建议使用肝素。

在讲座的最后陈敦金教授提出，对于血栓性疾病的治疗，希望大家能了解现有的肝素使用方案，并呼吁大家组成团队参与诊断、治疗，尤其要注意产后、剖宫产后特殊性，例如，采用大剂量肝素可能引起出血风险增高，对于产后大出血的患者可能需要子宫切除等情况。

陈教授指出，今天分享的内容主要基于指南，我们应该认识到指南也是在不断更新的。因为指南的资料多数来自欧美国家，因此我们应该思考这些指南对于我国是否“对”以及需要“再认识”的问题，这就需要大家不断思考，接受新的知识。他提醒大家，没有最好的“药物”,只有“最好的个性化选择”，我们应该消除高危因素，通过物理治疗提早处理可能的血栓风险，应有“5P"医疗理念，并用于临床实践，才能帮助患者达到最好的治疗效果。

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