病例分析室 | NO.9 卵巢早衰病例分享

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分享人：周坚红、马麟娟

编写及资料整理：李斌、白婷、贾瀛娴

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病例摘要

患者，26岁，1-0-0-1，因“月经紊乱5年余，停经41天”于2019-02-28就诊我院门诊。

患者既往月经规律，月经周期30天，经期5-7天，量中，无痛经。2013年下半年患者无明显诱因出现月经紊乱，月经周期15-80天，经期5-7天，经量少，多时仅1片卫生巾/天，无痛经，患者未予重视，未就诊。2014年10月因“月经紊乱1年余，停经40天”就诊我院，生殖激素提示FSH 14.61 IU/L,LH 1.24 IU/L,E2 160.5 pmol/L,P 0.89nmol/L, 超声检查未见异常（具体不详），诊断：月经失调，予补佳乐1mg qd×21天+达芙通10mg po bid×10天治疗1个周期。停药第5天月经复潮，经量中等，于月经第2天再次复查FSH 32.89 IU/L，LH 15.98 IU/L，E2 56.96 pmol/L，考虑POI可能，建议HRT治疗。经芬吗通（1/10）1片po qd治疗1个周期后，复查FSH 2.13 IU/L，LH 0.46 IU/L，E2 239.1 pmol/L，超声检查：子宫正常大，内膜厚0.3cm（双层），建议停药观察，停药期间月经暂规律。

2015年4月患者再次因“月经紊乱”就诊我院，查FSH 20.19 IU/L，LH 15.57 IU/L，E2 366.7 pmol/L，P 1.55nmol/L，染色体核型分析、甲状腺功能、随机血糖、胰岛素余结果无殊。诊断：卵巢功能减退，予补佳乐0.5mg qd+达芙通10mg qd×14天治疗2个周期停药，停药期间月经再次规则2个月。

同年，患者因“未避孕未孕1年，伴月经紊乱”就诊我院，于月经第3天评估卵巢功能，查FSH 37.7 IU/L，LH 18.73 IU/L，E2 215.3 pmol/L，诊断为POI，予HRT治疗（补佳乐2mg qd+达芙通10mg qd×14天）。

因患者有生育要求，遂于2016年3月于我院行ART助孕，予微刺激方案2个周期，取卵2次，获卵1枚，获冻胚1枚，于同年行冻融胚胎移植后未孕。2017年患者在美国予供卵供精辅助生殖治疗，移植冻融胚胎1枚成功受孕后，于2018年6月经剖宫产分娩1活婴。产后哺乳6月，期间未采取避孕措施至今，否认其它性伴侣。

产后5月月经复潮，月经规则3个月，周期30天，经期5天，量中，LMP:2019-01-17。2019-02-28因停经41天我院就诊，查尿HCG（+），B 超示宫内早孕，双胚囊，均未及胚芽。该患者要求终止妊娠，故给予行人工流产。

妇科检查：外阴已婚未产式，阴道畅，内见少量白色分泌物，宫颈无特殊，子宫前位，增大如孕40天，无压痛，双侧附件未及明显异常。

辅助检查：2019-02-28尿HCG（+）。

B 超示宫内早孕，双胚囊，均未及胚芽。

初步诊断：1.早孕 2.POI史

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知识点1

早发性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI）是指女性在 40 岁以前出现卵巢功能减退，主要表现为月经异常（闭经、月经稀发或频发）、促性腺激素水平升高（FSH>25 U/L）、雌激素水平波动性下降。

其 他 相 关 概 念 ：①卵 巢 早 衰（premature ovarian failure，POF）：女性 40 岁以前出现闭经、促性腺激素水平升高（FSH>40 U/L）和雌激素水平降低，并伴有不同程度的围绝经期症状，是POI 的终末阶段。②卵巢储备功能减退（diminished ovarian reserve，DOR）：指卵巢内卵母细胞的数量减少和(或)质量下降，同时伴有抗苗勒管激素（antiMüllerian hormone，AMH）水平降低、窦卵泡数（antral follicle count，AFC）减少、FSH 水平升高。

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分析1

育龄期女性，有性生活，未采取避孕措施，停经41天，首先应考虑是否妊娠，查尿HCG或血HCG。患者月经稀发，常见病因是由于排卵障碍引起。排卵是下丘脑-垂体-卵巢轴（HPO轴）协同的结果，正常排卵需经历卵泡募集→选择→优势化→排卵→黄体形成的过程，其中一个环节有问题就会引起排卵障碍。

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分析2

POI 的病因分析对临床治疗及随访有重要意义。某些性染色体缺陷及常染色体基因缺陷、自身免疫功能紊乱、感染或医源性因素等均可导致 POI发生。然而，接近 50％的 POI 病因不明确。患者体格检查无明显异常，需进一步了解性激素水平、染色体核型分析，影像学检查帮助进一步了解内生殖器官情况；另外其他内分泌异常也可导致月经异常，如甲状腺功能、肾上腺功能、胰岛功能等，应同时予以排查。综合该患者辅查结果，12岁初潮，月经规律9年后开始出现月经紊乱，两次复查早卵泡期性激素，FSH>25IU/L，染色体核型分析、甲状腺功能、随机血糖、胰岛素代谢均无特殊。基本排除遗传因素、医源性因素、免疫等其他因素，可诊断为：POI。该患者病因不明确，属于特发性POI。

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知识点2

POI 的治疗

对于POI患者的管理，首先应进行心理及生活方式干预，缓解患者的心理压力；其次必要时需进行专业的遗传咨询，尤其是存在早绝经家族史患者，可借助高通量基因检测技术筛查致病基因。由于POI的发病机制尚不明确，目前尚无有效的方法完全逆转卵巢功能，激素补充治疗（hormone replacement therapy, HRT）是主要的治疗方法。在排除禁忌后，POI患者均应及时给予HRT。POI 患者行 HRT 的目的不仅是为了缓解低雌激素相关的症状，还需考虑对心血管和骨骼的有益作用。目前的证据提示， POI患者行 HRT 获益更多，风险更小。只要没有禁忌证，POI 患者应给予 HRT。由于诊断 POI 之后仍有5％的妊娠率，在 POI 早期有避孕需求者可以考虑短期应用复方口服避孕药（COC），但不宜长期应用。HRT 与 COC 相比，对骨骼及代谢更有利。

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分析3

与正常年龄绝经的女性相比，POI 患者行 HRT 需要更大剂量的雌激素。回顾该患者的HRT方案中雌激素的剂量变化：补佳乐1mg po qd→补佳乐0.5mg→补佳乐2mg，具体根据患者症状以及血清FSH、E2值变化调整雌激素剂量，故HRT治疗需个体化治疗，定期评估。治疗期间需每年常规随诊，以了解患者用药的依从性、满意度、副反应以及可能需要改变方案、剂量的需求。POI 患者需要 HRT 的时间更长，建议选用天然或接近天然的雌激素及孕激素，以减少对乳腺、代谢及心血管等方面的不利影响。HRT治疗3个周期，FSH恢复至正常，停药后月经可规则数月，说明该患者卵巢功能有所恢复，有排卵现象，但数月后再次出现月经紊乱，卵巢功能再次减退，继续予HRT治疗。

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分析4

该患者既往因“原发不孕，POI”曾接受多次辅助生殖助孕，故其考虑自然妊娠可能性低，遂自分娩后性生活未避孕至今。经查尿HCG（+），B 超示宫内早孕，诊断：早孕。说明即使在卵巢功能下降的情况下，POI患者也有可能自然受孕，符合文献报道的5％的 POI 患者可能自然妊娠，故POI 患者无生育要求时仍需避孕。值得关注的是该患者本次妊娠40天，B超未及胚芽，因患者个人原因要求人工流产，故此难以随访此处自然妊娠情况及生育情况。

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知识点3

POI 患者的生育问题

POI 患者并非一定不能生育，尤其是在 POI 诊断后的早期，但大多数希望妊娠的患者需寻求辅助生殖治疗。随着生殖内分泌学科的发展，促排卵技术广泛应用，许多临床医师尝试采用各种促排卵方案诱发 POI 患者排卵，但尚无确切的证据表明其效果。在HRT 的基础上进行赠卵体外受精-胚胎移植（IVF-ET）是POI 的适应证，妊娠成功率与常规 IVF-ET 者近似。此外，近来国内学者也尝试应用中医原理（如针灸、方剂等）或中西结合等方式治疗POI患者，促进排卵，提高妊娠率。

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总结

POI 患者并非一定不能生育，尤其是在 POI 诊断后早期的患者可能自然妊娠，故当POI 患者无生育要求时仍需建议其避孕。POI患者有生育要求时可考虑ART，但须告知其存在卵巢低反应的发生率、周期取消率增高及妊娠率降低等不良结局。赠卵体外受精-胚胎移植（IVF-ET）是POI患者解决生育问题的可选途径，妊娠率可达40-50%。该例患者在进行了赠卵IVF-ET后成功妊娠及分娩。

另外，由于POI 对健康的危害远高于自然绝经，且类绝经症状相对较轻，故一旦明确有雌激素缺乏的问题，在无禁忌证并兼顾慎用情况的基础上，即可开始HRT。同时，与正常年龄绝经的女性HRT相似，POI 患者治疗期间需每年常规随诊，以了解患者用药的依从性、满意度、副反应以及可能需要改变方案、剂量的需求。

【参考文献】

[1] European Society for Human Reproduction and Embryology(ESHRE) Guideline Group on POI, Webber L, Davies M, et al.ESHRE Guideline: management of women with premature ovarian insufficiency[J]. Hum Reprod, 2016, 31(5):926-937. DOI:10.1093/humrep/dew027.

[2] Welt CK. Primary ovarian insufficiency: a more accurate term for premature ovarian failure[J]. Clin Endocrinol (Oxf),2008,68(4):499-509. DOI:10.1111/j.1365-2265.2007.03073.x.

[3] Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Testing and interpreting measures of ovarian reserve: a committee opinion[J]. Fertil Steril, 2015, 103(3): e9-e17. DOI:10.1016/j.fertnstert.2014.12.093.

[4]陈子江，田秦杰，乔杰等，早发性卵巢功能不全的临产诊疗中国专家共识[J]. 中华妇产科杂志，2017，52(9)：577—581．

[5]中国绝经管理与绝经激素治疗指南(2018). 协和医学杂志. : 1-14.

[6]刘丽静, 夏天, 王国庆. 卵巢早衰致不孕症中西医治疗研究进展. 辽宁中医杂志. 2014. 41(05): 1062-1064.

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