指南速递 | 2019ACOG：妊娠期血小板减少症（下）
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译者：黄启涛 柯茂坤 (南方医科大学南方医院 )
审校：杜亚飞（河北医科大学第一医院）
免疫性血小板减少症患者何时应接受药物治疗？
ITP妇女孕期药物治疗的目标是将血小板引起的局部麻醉和分娩的出血并发症风险降至最低。由于这些患者的血小板功能通常是正常的，因此没有必要将其计数维持在正常范围内。目前的共识建议，除分娩期外，孕妇的治疗适应症与其他患者的治疗指征一致(8、36)。妊娠合并ITP的治疗建议主要基于临床经验和专家共识。目前尚无证据表明ITP孕妇的血小板阈值有其特异性(36)。当患者出现症状性出血、血小板计数降至30X109/L以下时，或将血小板计数增加到被认为对手术安全的水平时，应开始治疗(8)。在分娩时，对ITP的管理基于对与分娩、硬膜外麻醉有关的产妇出血风险的评估，以及建议进行这些手术的最低血小板计数(硬膜外麻醉血小板不低于70x109/L，剖宫产不低于50 x109/L)(30，36，37)。
妊娠期免疫性血小板减少症的治疗方法是什么？
皮质类固醇或静脉注射免疫球蛋白(IVIG)，或两者共同使用，是第一线治疗产妇ITP(8，36)。尽管这两种方法都是可以接受的，但专家意见建议将皮质类固醇作为最长21天疗程的标准初始治疗方法(8，36)。考虑到出血的发生和严重程度、所需血小板数量增加的速度以及可能的不良反应，应根据患者的具体情况调整治疗方法。在最初的治疗过程中，没有证据指导那些反复或持续血小板减少伴出血的患者的进一步治疗(36)。
泼尼松的剂量为0.5-2 mg/kg，每日推荐作为成人ITP的初始治疗方案(8，36)。虽然很少有数据可以区分妊娠和非妊娠妇女对ITP的管理，但在怀孕期间，普遍的建议是先在低剂量(10-20毫克/天)的情况下服用泼尼松，然后调整到使血小板数量适当增加的最低剂量(8)。4-14天内起效，并在1-4周内达到高峰(16)。建议使用皮质类固醇至少21天，然后逐渐减少，直到达到维持防止大量出血的血小板数量所需的最低剂量(36)。
静脉注射免疫球蛋白是治疗糖皮质激素不能耐受的免疫性血小板减少症的合适方法，可用于治疗糖皮质激素引起的明显不良反应或需要快速增加血小板水平。静脉注射免疫球蛋白最初应以1g/kg作为一次性剂量，但如有必要可重复使用(36)。1-3天内起效，峰值通常在2-7天内达到(16)。静脉注射丙种球蛋白治疗费用昂贵，而且可获得性有限。在考虑使用IVIG时，谨慎的做法是向经验丰富的医生寻求咨询。
脾切除术是对一线治疗失败的ITP患者的一种可选择治疗方案(8)。在ITP患者中，脾切除是能维持在1年和更长时间内提供长时间缓解的治疗方法(36例)。由于胎儿的风险和妊娠后期的技术困难，通常在妊娠期间避免这一手术。然而，如果有必要的话，在妊娠期间可以安全地完成脾切除术，最好是在妊娠中期。目前缺乏有关外科手术的风险及手术方式(开腹或者腹腔镜)的数据(36)。
血小板输注只应作为控制危及生命的出血或为病人进行紧急手术作准备的临时措施。大剂量(两倍至三倍)的血小板应静脉注射大剂量皮质类固醇或静脉注射丙种球蛋白，从每30分钟至8小时不等(8，36)。对血小板计数的影响似乎是短暂的(36)。用于治疗ITP的其他治疗方法，如细胞毒性药物(环磷酰胺或长春新碱)、Rh D免疫球蛋白或免疫抑制剂(硫唑嘌呤或利妥昔单抗)在妊娠期间没有得到充分评估，可能有潜在的胎儿不良反应(8，36)。虽然抗纤溶药物(如氨甲环酸)已在病例报告中作为血小板减少症患者出血的辅助治疗进行了讨论，但其疗效尚待证实(36)。
免疫性血小板减少症妇女应接受哪些额外的特殊处理？
对于无症状的ITP的妊娠期一般无需特殊护理。专家建议对无症状妇女每三个月进行一次母亲血小板计数的连续评估，并且对血小板减少症患者进行更频繁的评估(7)。患有ITP的孕妇应避免使用非甾体抗炎药、水杨酸以及避免创伤(8)。虽然可能会推荐口服抗血小板药物(如小剂量阿司匹林治疗以降低子痫前期的风险)，但目前尚无数据可用于已知血小板减少症妇女的指导。接受脾切除术的患者应避免肺炎球菌、流感嗜血杆菌和脑膜炎球菌感染。如果诊断为ITP，应向有经验的医生进行咨询和持续的评估是适当的。
妊娠合并免疫性血小板减少的胎儿或新生儿有无措施能否预防颅内出血？
虽然母体ITP患者中胎儿或新生儿颅内出血并不常见，但可以推断在ITP患者中增加孕妇血小板计数的治疗方法也能改善胎儿血小板计数。然而，药物治疗，如IVIG和皮质类固醇不能可靠地预防胎儿血小板减少或改善胎儿结局(38)。
由于这些疗法中的一些(如IVIG)没有在适当的试验中得到充分的测试，因此没有足够的数据来推荐用于胎儿适应症的孕产妇药物疗法。
没有证据表明，对于ITP引起的母体血小板减少症的胎儿，剖宫产比阴道分娩更安全(8，36)。然而，应避免在分娩过程中增加对胎儿的出血风险，包括使用胎儿头皮电极或胎头负压吸引分娩(8)。多项观察性研究评估了800多名ITP妇女所生的新生儿，发现颅内出血的发生率低于1%，血小板减少的婴儿的出血性并发症与分娩方式无关(17、18、39)。大多数新生儿出血发生在分娩后24-48小时，血小板计数最低(39)。鉴于新生儿严重出血的风险很低，妊娠合并ITP的分娩方式应仅根据产科因素来确定(8，36)。
什么测试或特征可以用来预测妊娠合并免疫性血小板减少的胎儿血小板减少的严重程度？
没有产妇试验或临床特征能够可靠地预测ITP妇女所生婴儿血小板减少的严重程度。母亲的血清学检查、预防性脾切除术、血小板计数和血小板相关抗体的存在都与新生儿血小板减少症相关性不大(39，40)。
胎儿血小板计数测定在免疫性血小板减少症中有作用吗？
没有证据支持常规使用产时胎儿血小板计数(36)。头皮取样充满不准确和技术困难，脐带穿刺术根据适应症、胎龄和胎盘情况，每项手术有0.6%-1.3%的胎儿丢失风险(41、42)。阴道分娩和剖宫产的颅内出血发生率低，新生儿结局无明显差别，支持ITP一般不需要测定胎儿血小板的观点(8，36)。
对于妊娠合并免疫性血小板减少症的婴儿，适当的新生儿护理是什么？
无论采用哪种分娩方式，分娩都应该在这样的环境下完成，即熟悉该疾病的临床医生可以治疗任何新生儿并发症并获得治疗所需的药物。分娩时，应通过脐带血管的静脉穿刺来确定脐带血的血小板计数。肌肉注射(如维生素K)或选择性手术(如男性包皮环切术)应延迟，直到血小板计数被知道。婴儿应临床观察和血液学参数监测，因为血小板数在出生后2天到5天间趋于最低点(8)。随着新生儿血小板减少的风险增加，通过向儿科医生或其他保健提供者有效地交流有关母亲的信息，有助于新生儿的护理(43)。
血小板减少症患者能接受局部麻醉吗？
目前还没有研究评估血小板计数下限用于安全、锥管内镇痛和麻醉。
没有数据支持区域麻醉的特定最低血小板计数，而且每个病例都必须单独考虑。
文献只提供了有限的和回溯性的数据来解决这个问题，但是最近的一次。
对来自19个机构的84，471名产科患者的回顾性队列研究，结合系统的医学文献，支持了血小板计数大于70 x109/L的产妇发生硬膜外或锥管内麻醉的风险极低(小于0.2%)的说法(37)。将这一扩大的数据外推到以前的建议中，可以认为硬膜外麻醉或脊髓麻醉是可以接受的(44)。血小板计数为70 x109/L或以上的患者硬膜外血肿的风险特别低，前提是血小板水平稳定，无其他获得性或先天性凝血疾病，血小板功能正常，且未接受任何抗血小板或抗凝治疗(37，44)。虽然小剂量阿司匹林治疗并不是硬膜外麻醉的禁忌症，但当小剂量阿司匹林的使用与产妇血小板减少症的临床情况相符时，目前尚无数据可用于确定硬膜外血肿的风险(45)。较低的血小板计数也是可以接受的，但目前还没有足够的已发表的证据来提出建议。对于血小板计数低于70 x109/L的患者，应根据风险和收益做出个人决定。
什么时候应该对可能的胎儿-新生儿同种免疫血小板减少症进行评估，哪些测试在诊断中有用？
在其他原因不明的胎儿或新生儿血小板减少、出血或超声检查结果提示持续的颅内出血，应怀疑胎儿-新生儿同种免疫血小板减少症。实验室诊断包括HPA类型的确定，父母的接合性，以及确认母亲抗血小板抗体对父亲(或胎儿-新生儿)血小板和不相容抗原的特异性。血小板分型可通过血清学或基因分型来确定，因为大多数胎儿-新生儿异位血小板减少症的相关基因和多态性已被确定。当父亲相关抗原的是杂合子时，这种血小板分型是有帮助的，因为胎儿血小板抗原分型既可以用传统的方法进行，也可以用最近从母亲血液中提取胎儿细胞DNA进行(46)。从理论上讲，这种方法也应该适用于绒毛取样，尽管在使用这种方法时要谨慎，因为在胎儿受到影响的情况下，这种方法可能会增加致敏作用(25，47)。胎儿-新生儿异基因免疫性血小板减少症的实验室评估可能是复杂的，结果可能是不明确的，而且抗原不相容也不能总是被确定。因此，应在有经验的区域实验室进行胎儿-新生儿同种免疫血小板减少症的检测，该实验室对胎儿-新生儿同种免疫血小板减少症具有特殊的兴趣和专门知识(25)。此外，与在这方面有经验的医生咨询和持续评估(例如，母胎医学)是适宜的。以人群为基础的血小板抗原不相容性筛查(如HPA-1a)在理论上是有益的，但目前尚不确定该方案在临床上是否有用或是否具有成本效益(48)。
另一个争议的领域是对姐妹有妊娠合并胎儿-新生儿异位免疫性血小板减少症的妇女的适当照顾。评估这些患者的血小板抗原不相容性或人类白细胞抗原表型可能是值得的(28)。
如何确定妊娠合并胎儿-新生儿异基因免疫性血小板减少症的胎儿血小板计数？
与ITP一样，目前还没有足够的间接方法来测定胎儿血小板计数。母亲的抗血小板抗体滴度与疾病的严重程度相关性较差。此外，以前受影响的兄弟姐妹的预后(例如出生时血小板计数或分娩后识别的颅内出血)也不能可靠地预测胎儿血小板减少症的严重程度(28)。目前，估计胎儿血小板计数唯一准确的方法是直接通过经皮脐血取样(41)。在胎儿-新生儿同种免疫性血小板减少症（49例）中，11%的胎儿采血过程中报告了严重的并发症(如紧急早产)。
胎儿-新生儿异位免疫性血小板减少症的产科处理是什么？
产科治疗妊娠合并胎儿-新生儿同种免疫性血小板减少症的主要目的是预防颅内出血及其相关并发症。然而，与ITP相比，与胎儿-新生儿同种免疫性血小板减少相关的颅内出血的频率更高，说明更积极的干预措施是合理的。此外，避免颅内出血的策略必须在产前启动，因为子宫内颅内出血的风险。
对胎儿-新生儿同种免疫性血小板减少症(抗原检测阳性或父亲为抗原纯合)的胎儿的最佳管理仍然不确定。对这些胎儿的管理决定应该是个体化的，在开始为妇女制定任何治疗计划之前，应当征求熟悉这种疾病的产科和儿科专家的咨询意见。在这一研究领域专家协商一致的基础上采取的办法建议实行分层管理(50)。根据在先前受影响的妊娠中是否有颅内出血发生和发生时的孕龄(妊娠前或妊娠28周时诊断)。孕妇因胎儿-新生儿异位免疫性血小板减少症被分成不同的组。产妇监测和治疗的强度也相应调整。
为了增加胎儿血小板计数和避免颅内出血，已经使用了几种治疗方法，包括使用IVIG、联合或不联合糖皮质激素(51、52)和胎儿血小板输注(27)。然而，这些疗法中没有一种在所有案例是有效的。胎儿直接应用IVIG并不能可靠地改善胎儿血小板计数，尽管只有少数病例被报道(53例)。血小板输注与母体血小板是一贯有效的增加胎儿血小板计数。不过，输注的血小板半衰期短，需要一周的时间，可能会恶化同种异体免疫。
传统上，在处理胎儿-新生儿异位免疫性血小板减少症时，已将胎儿采血包括在内，以确定治疗的必要性和有效性。根据胎儿-新生儿异位免疫性血小板减少症治疗干预的前瞻性试验结果，早期脐带穿刺术(妊娠20-24周)被认为是不必要的(51，54)。一项对26项研究的系统回顾表明，一种非侵入性的治疗方法，在妊娠合并胎儿-新生儿同种免疫性血小板减少症时，每周使用IVIG或不加皮质类固醇的非侵入性管理方法在预防血小板减少所致的胎儿和新生儿出血方面与宫内血小板输注同样有效(49)。根据胎儿颅内出血复发的风险，目前公认的指导原则是早期经验性治疗(IVIG和后来的口服强的松)。治疗应根据患者病史和孕妇抗血小板抗体和胎儿细胞上相应的血小板抗原进行。建议在计划阴道分娩的妇女中怀孕32周后在行胎儿血液取样。在这些妇女中，将进行脐带血取样，以证明对治疗的胎儿血小板反应足以使阴道分娩安全进行，但在妊娠期间足够晚，如果有任何并发症导致紧急分娩，则可生产出有活力的新生儿。
对于血小板数大于50X109/L的胎儿，顺产和阴道分娩并不是禁忌症，但对于血小板数低于50X109/L的胎儿，建议进行剖宫产。分娩应在能足够照顾严重血小板减少的新生儿的环境下完成。
专家简介
杜亚飞
杜亚飞，女，中共党员，副主任医师，毕业于河北医科大学研究生学院，从事妇产科临床工作10余年，并发表国内外专业论文10余篇。擅长处理各种高危妊娠的孕期保健以及产科各种危急重症的抢救。现为河北省优生优育委员，河北省中西医结合委员会委员，河北省妇幼保健协会围产营养与代谢专业委员会，河北省急救医学会全科分会委员，河北省中医药协会围产医学分会委员！
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