专家专栏 | 细胞学在宫颈癌筛查中应该扮演什么样的角色？

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序

美国自从50年代起开始宫颈癌细胞学筛查，多年来传统细胞学筛查每年一次。1996年FDA通过液基细胞学在临床上的应用，且逐渐取代体液细胞学，1999年FDA通过认证HPV检测可做为ASC-US反馈检查在筛查中辅助细胞学检查；2003年FDA认可HPV检查可用于30岁及以上女性做为联合筛查。2012 年美国癌症学会，美国阴道镜和宫颈病理学会，美国临床病理学会共同发布了修改的宫颈癌筛查指南指出：21-29岁细胞学筛查每三年一次；30-65岁优先采用细胞学和HPV联合检测每五年一次；或者单独细胞学每三年一次。2014年的4月美国FDA批准罗氏HPV检查可用于25岁及以上妇女一线筛查或做为HPV单独筛查。HPV16/18阳性者直接转诊阴道镜检查，而非HPV16/18高危型HPV阳性者则推荐做细胞学检查分流。2018年8月美国预防服务工作组（USPSTF）建议：21-29岁细胞学筛查每三年一次；30-65岁：①单独细胞学检查每三年一次②单独HPV检测每五年一次③细胞学HPV联合检测每五年一次。这是第一次将单独HPV检测纳入正式的筛查指南。现在美国妇女宫颈癌筛查可选择的方法分为：①21岁以上妇女可单独应用细胞学筛查②细胞学ASCUS妇女反馈HPV检查③30岁及以上妇女细胞学/HPV联合筛查④25岁及以上妇女单用Cobas HPV筛查⑤30岁及以上妇女单独用HPV检查筛查。

现在在美国学会、临床医生、研究者仍广泛争议，应该用何种筛查方案才对妇女最有益。ASCCP《下生殖道疾病杂志》特别邀请不同意见的两方专家对此进行讨论辩论，文章发表在7月份J Low Genit Tract Dis. 2019 Jul;23(3):205-209。罗甜、李娟医生对此文章进行翻译.。美国每年新发宫颈癌病例1.2万，筛查历史，医疗体系、筛查群体等与中国两个国家有明显不同。美国的筛查方案也不一定完全适合中国情况。另外，虽然在美国宫颈癌筛查临床应用可能逐渐改变，但至少在目前HPV一线筛查的病例还是极少见。 总之这些争论观点供大家参考。

赵澄泉 匹兹堡大学医疗中心病理学教授

细胞学在宫颈癌筛查中应该扮演什么样的角色?

Rebecca B. Perkins, MD, MS,1R. Marshall Austin, MD, PhD,2Chengquan Zhao, MD,2 Debbie Saslow, PhD,³ and L. Stewart Massad, MD4.

J Low Genit Tract Dis. 2019 Jul;23(3):205-209.

¹Department of Obstetrics and Gynecology, Boston Medical Center/Boston University School of Medicine, Boston, MA,²Department of Pathology, Division of Gynecologic Pathology, Magee-Women's Hospital of University of Pittsburgh Medical Center (UPMC), Pittsburgh, PA;³HPV & GYN American Cancer Society, Inc, Atlanta, GA; and⁴Division of Gynecologic Oncology, Department of Obstetrics and Gynecology, Washington University School of Medicine,St. Louis, MO

辩论主持陈述: Rebecca Perkins, Debbie Saslow

宫颈癌筛查项目的目的是找出无症状的患宫颈癌高风险的女性，以便让她们接受针对宫颈病变的治疗，以降低未来的癌症风险。筛查需要一种敏感的、可重复的检测方法，它可由由初级保健医生进行操作和完成，并且价格合理和损伤最小。数十年来，宫颈细胞学扮演了这一角色，但是随着HPV对宫颈癌致病机理的了解，HPV检测可以媲美或者有可能取代细胞学。

这场讨论最初计划是为继续支持细胞学作为一个独立的筛选方法的优点而进行辩论。然而，该领域已经取得了足够的进展，正如2012年的筛查指南共识所述，专家们一致认为细胞学结合HPV筛查比单纯的细胞学筛查更有效。将HPV检测纳入宫颈癌筛查项目的原因包括提高癌前病变检测的敏感性，并且减少筛查的次数。单独的HPV检测比单独细胞学检测更敏感， HPV能检出大约90%的癌前病变和癌症，而细胞学一般只能检出50% - 70%。虽然细胞学通常能检测到癌症和癌前病变，但细胞学的阴性预测值并不大；为了预防癌症的发生，需要经常进行筛查。HPV检测的高敏感性允许较长的筛查间期，同时保持对间隔期间浸润性癌的高度保护。宫颈细胞学和HPV检测的随机试验一致显示，HPV检测可以更早地识别癌前病变，但转诊到阴道镜检查的比率类似或略高。在美国，由于人口的大量流动和失去随访的风险，癌前病变的早期检测更重要。每5年一次HPV检测比每3年一次细胞学检测能产生较低的癌症和癌前病变风险。尤其是在一系列阴性结果之后，随着阴性结果的维持，筛查频率逐渐减少到10年一次，间隔3到5年的2次阴性HPV结果比一次阴性结果预示更低的高级别癌前病变的风险 (CIN 3 +)。此外，HPV在检测腺的癌前病变方面优于细胞学。由于这些原因，所有专家都同意HPV结合细胞学筛查优于单独细胞学筛查。现在的问题是单独用HPV作为一线筛查与细胞学/HPV共同筛查的比较，用HPV做一线筛查是用细胞学作为辅助检查。

甲方: 应用液基细胞学和HPV共同筛查进行常规筛查能最大程度提供宫颈癌保护。讨论者：R. Marshall Austin 和赵澄泉

虽然高级别CIN是宫颈消融或切除治疗的首选目标，也是宫颈筛查试验常用的监测终点，在宫颈癌筛查试验中,任何宫颈癌筛查方法的有效性最终是通过长期的观察研究所建立，常规有效性衡量筛查方法是取决于它们降低宫颈癌筛查人群的发病率和死亡率的能力。宫颈癌筛查降低宫颈癌发病率和死亡率的能力的大多数长期观察证据都来自细胞学筛查项目。例如，来自英国的数据估计，他们的宫颈癌筛查项目已经防止了70%的宫颈癌死亡。宫颈细胞学筛查可以说是医学史上最有效的癌症筛查手段。   

过去几十年里，大多数宫颈癌中致癌性HPV病原学所扮演的角色的认识, HPV疫苗作为新形式的初级预防的发展，可靠的高危HPV基因型检测的发展，都极大的影响了宫颈癌预防工作。实验室中HPV检测的应用也随之发生了变化，最初HPV检测只是作为宫颈细胞学的辅助手段，最近美国食品和药物管理局(FDA)批准HPV可用于一线宫颈癌筛查。随着荷兰于2017年1月启动国家HPV初筛项目，澳大利亚于2017年12月启动类似的项目，在未来10年里，HPV一线筛查对宫颈癌发生率和死亡率影响的真实数据应该会积累出来。

从单独细胞学筛查向单独HPV筛查的转变，在很大程度上是由随机临床试验的结果推动的，这些结果表明，在鉴别广泛的高级别CIN时，hrHPV筛查通常比细胞学检测灵敏度更高。最基本的假设是“子宫颈筛查项目的主要目标是在癌症发展之前发现癌前病变” 。因此，在子宫颈筛查试验中，提高对广泛存在的宫颈高级别上皮内病变的检测灵敏度，是相对少见浸润性宫颈癌的有效替代终点。这种假设的问题在于无法知道哪些高级别病变最终会发展成癌症。由于大多数CIN 2病变会消退，尤其是年轻女性，大约30%CIN 3在30年内可能进展为宫颈癌，许多高级别病变永远不需要治疗。

因此，宫颈癌筛查的临床相关目标是检测出那部分能发展成危及生命的浸润性宫颈癌的高级别上皮内病变，这部分人群的检测，称为筛查试验的敏感性，只能通过间隔期癌症方法间接测量。唯一一项运用间隔癌症的方法比较HPV检测和细胞学检查的随机宫颈癌筛查试验的结论是，HPV检测与细胞学检测比较，只是多检测出了一些不能进展为宫颈癌的高级别病变。而对于宫颈癌的病变而言，HPV检测和细胞学检查有相似的敏感性。虽然侧重于筛选敏感性的建模研究更倾向于基于HPV的检测，但侧重于检测敏感性的建模研究更倾向于单独细胞学或细胞学/HPV联合检测策略。此外，关于以HPV检测为一线筛查的检测在检测高级别上皮内病变方面局限性的数据，尽管受到一些研究人员的争论，但尚未得到广泛承认。

自从2003年获得美国FDA批准以来，美国常规使用细胞学和HPV联合检测的比例一直在增加。在几个学会的共同指南中，联合检测为30至65岁妇女的首选筛查方法。然而，直到最近，美国对联合检测结果的大型临床研究主要来自于北加州凯萨(KPNC)实验室的数据。自2003年以来，该实验室有120多万名30岁或以上的女性进行了三年一次的常规细胞学/HPV联合检测。最近，KPNC资料的研究人员质疑细胞学在联合检测中与单纯HPV检测相比所增加的额外作用有限。而与之相反的是匹兹堡医疗中心Magee妇女医院（大的学术性妇女医院）实验室最近的联合检测数据表明，细胞学比HPV检测鉴定出更多的宫颈癌和CIN 3/AIS；HPV阴性/细胞学阳性的检查史在宫颈癌患者为13.1%，CIN3/AIS患者为7.2%。这2个大的医疗体系实验室细胞学检查临床应用的不同可以部分解释这些不同的发现。直到2009年，KPNC一直使用传统的细胞学而不是液基细胞学，并且细胞学和HPV检测标本是分别取样，而Magee-妇女医院长久以来一直使用液基细胞学、而且细胞学和HPV检查标本来源于同一个取样瓶。

选择联合检测而不是单独进行HPV检测的另一个原因是可能出现假阴性HPV结果。在组织学诊断癌症前12个月比较HPV和细胞学检查结果，在KPNC癌症患者中，38%的HPV检测阴性、细胞学阳性12.5%，在Magee-妇女医院癌症患者中，34%HPV阴性、细胞学阳性50%。在联合检测后不到12个月被诊断为癌症的女性中，11%的KPNC患者的HPV检测呈阴性，其中65%的细胞学检查呈阳性，16%的Magee-妇女医院患者的HPV检测呈阴性，其中70%的细胞学检查呈阳性。许多HPV阴性检测结果是假阴性，可能因为病毒量低或坏死的肿瘤组织。最近有研究指出，高达5%的宫颈癌可能是真正的HPV阴性。美国和英国的监管机构发表声明称， HPV检测假阴性的问题还未得到充分重视。这一点尤其值得关注，因为在几项研究中，HPV阴性子宫颈癌已作为预后较差的子宫颈癌的亚类，指出其诊断的潜在严重性。

乙方:联合检测比HPV检测敏感性强，但不足以证明其使用的合理性。

讨论者：L. Stewart Massad

这是一个不言而喻的事实，更频繁的筛查将提高任何测试的敏感性。间隔三年的联合筛查比间隔五年的更敏感。每年进行一次巴氏检测比每三年进行一次更为敏感，尽管每10年单独进行一次试验可将宫颈癌风险降低近65%。半年检测一次必须比一年更敏感，就像每天测试必须比每周、每月测试更敏感一样。所以我们为什么不建议女性每天进行HPV自我检测呢？

答案在于筛选的几个基本原则。筛查必须平衡敏感性和特异性，以可接受的成本为患者和社会提供筛查的价值。更频繁的筛查检测出更多的癌症和癌症病变，但需要更多的分诊检测，如阴道镜，这增加了成本。特异性下降增加了筛查的危害，因为更多的阳性检测呈假阳性，而焦虑和检查费用并没有降低癌症发病率。在宫颈癌筛查中，使用一种低特异性的检测意味着，如果没有预防癌症的益处，女性就会被贴上携带HPV的标签，这是一种通过性传播的感染，会损害自尊和人际关系。许多检测到的病灶确实存在，但最终会消退。治疗这些病变会损伤子宫颈，使患者受到创伤，并增加成本，但对癌症风险没有影响。

追求绝对的敏感性违反了另一个核心筛查原则：没有任何一个合理的宫颈癌预防计划可以预防所有癌症。由于更密集的筛查增加了对癌前病变和癌症的检测，逐渐的癌症预防效益下降，假阳性率逐渐增加。在国家癌症研究院和KPNC的合作研究中，将宫颈检测加入HPV检测的好处已经得到量化。研究人员发现，在HPV检测中加入细胞学检测，每一百万接受筛查的女性中最多发现5个癌症患者，许多是晚期的，并且她们可通过临床应能发现，而不是通过筛查。大约5%的宫颈细胞学检查结果会是异常的，或者说每一百万个筛查女性中5万会有宫颈细胞学异常。是指与单独用HPV一线筛查相比，联合筛查检测宫颈癌可使一百万妇女需进一步评估。

宫颈癌的预防依赖于反复检查。连续的筛查循环将导致筛查的准确性下降，因为有普通病变的妇女被发现和治疗。美国国家癌症研究院KPNC合作合作研究者指出， CIN3+风险在连续单独5年HPV检测阴性和细胞学/HPV联合检测阴性相比后无差别。二者CIN3+风险第一次试验后分别为0.11%和0.10%，第二次试验后0.06%和0.05%，第三次测试后,分别为0.041%和0.035%。最重要的是，在第一次阴性试验后没有发现癌症。这些结果都支持更长的筛查间隔和HPV在筛查中的使用，因为通过连续几轮筛查，高的阴性预测值基本上消除了易发生的癌症的风险。如果联合检测与单独HPV筛查增加的敏感性被接受，那么随后的筛查周期应该仅包括HPV检测，尽管这可能会使临床医生感到困惑。

如果KPNC的结果是以纳入保险为必要条件的妇女为实践环境，惯例和监测的推荐算法，他们的结论可能不具有普遍性。然而，KPNC结果似乎与更广泛的新墨西哥州HPV/细胞学项目中获得的结果一致，即CIN 3+风险在不同风险人群相似。虽然行为风险可能会在测试异常率的差异中起调节作用，但试验的准确性在不同人群中似乎是相同的。

估计在美国，在应用HPV检测之前以细胞学为主的筛查每年涉及3000多万次筛查检测，每年的总成本超过20亿美元。虽然用HPV一线筛查替代联合检测将继续是昂贵的且需宫颈细胞学作为分诊检查项目，细胞病理学家和实验室可能会大幅度收入减少。因此，当有人提出继续实行联合测试的理由时，评估政策倡导者的潜在偏见是至关重要的。细胞病理学组织和生产只有细胞学或联合检测试剂设备的公司将继续支持联合检测，以增加在癌症筛查中公司的效益，而公共卫生组织将在审查相同的数据后得出相反的结论。这些观点构成了2018年美国预防服务工作组筛查指南的基础，该指南更倾向于5年HPV初筛(或3年细胞学检测)，而不是细胞学/HPV联合检测。工作组的结论是，“作为一种替代策略，联合测试也显示出了类似的有效性，但是与单独细胞学或单独HPV检测相比，联合筛查可能导致更多的检查，如果女性在30岁之前还没有接触HPV前接触疫苗，细胞学检查的准确度将会下降，而HPV分型检测的价值应该会提高。”这将进一步支持应用HPV单独筛查而不是联合筛查。

Drs. Austin and Zhao反驳

细胞学仍然是子宫颈癌筛查中有最长期的有效，有观察数据的检测，证明其有能力大幅降低筛查人群中的子宫颈癌的发病率和死亡率。相比之下，HPV初筛在宫颈癌的发病率和死亡率方面所谓的优势主要基于模拟模型（或临床试验）。最近在荷兰和澳大利亚启动的HPV初筛项目对这些国家宫颈癌发病率、分期和死亡率影响的可靠长期观察数据，可能需要至少10年的时间才能知晓。到目前为止，世界范围内仅有的一项随机宫颈癌筛查试验，采用间隔癌症方法，专门测量HPV检测和细胞学筛查试验对检查癌症的敏感性，从而避免因检测常见的非进展性高级别上皮内病变而导致的过度诊断偏差；本临床试验的结论是，HPV检测与细胞学检测相比，更多的检测出非进展性上皮内高级病变。根据这一发现，新西兰流行病学家建模者Brian Cox和Mary Jane Sneyd提出了模型提示十年里从每隔2年细胞学到每隔5年HPV检测的转变可能使宫颈癌的发病率增加至39%，尤其是更长间隔可导致更少的女性按时参加筛查。

当细胞学和HPV联合检测使用液体细胞学和同一样品进行HPV检测时，使妇女切由受过专业训练的细胞技术员和病理医生阅片，与单独进行HPV检测相比， CIN3/AIS/癌症的检测率可增加很多。规避风险的患者和临床医生可能会在一段时间内继续偏爱宫颈癌筛查方法，即细胞学和HPV联合检测，其中包括医学界历史上最成功的已被证实的癌症筛查测试—根据细胞学。

Dr. Massad反驳

与HPV检测相比，联合检测在癌症预防方面的增量效益并不足以证明其增加的财务和心理社会成本是合理的。Austin和Zhao医生认为，在联合检测和HPV筛查的前瞻性试验显示出相当的效果之前，必须假定联合检测优于HPV筛查。然而，对于公共卫生评估，对临床环境中前瞻性收集的大量数据集的分析提供了宫颈癌终点的有用评估，并展示了测试如何在实践中表现。这些临床试验数据显示，在5年的筛查周期中，联合检测仅比HPV单独检测CIN 3+风险降低3例/10,000名筛查女性，癌症风险降低5例/100,000名筛查女性。

此外，HPV筛查的益处是累积的。在KPNC诊断为癌症的大多数妇女是新患者；在筛查妇女中HPV检测增加细胞学检查，每年每百万筛查妇女中最多可预防5例宫颈癌。建模研究表明，在筛查的一生中，联合检测与HPV检测相比，每10万名接受筛查的女性中，癌症患者减少5例，癌症死亡人数减少2例，但假阳性结果和额外阴道镜约增加50%。仅HPV单独检测就需要640次阴道镜来预防一例癌症，而在联合检测方案中，每预防一例癌症就需要近1000次阴道镜。阴道镜检查是宫颈癌筛查中具有损伤性的检查步骤，包括活检引起的疼痛、出血、关系破裂、治疗后出血、宫颈损伤，以及膀胱和肠道的罕见损伤。无效的筛查引起的损伤总体说来大于癌症本身。这些研究结果是在应用HPV疫苗接种前获得的数据，而疫苗的应用这将降低癌症流行，从而降低细胞学筛查的准确性。Austin和Zhao医生同时认为，HPV筛查过度诊断了那些最终会注定消退的病变，而忽略了HPV阴性的癌症。然而，HPV基因分型可大大减少或消除过度诊断，而非常少的真正HPV阴性宫颈癌可能代表不适合于通过筛查来预防的疾病。

最后，因为大多数患子宫颈癌的妇女是因为错过了全部的筛查机会才患癌，筛查政策的微小调整对降低子宫颈癌死亡风险几乎没有什么作用。在接受筛查的妇女中，大多数可预防的癌症的发生不是因为筛查试验不够敏感，而是因为我们作为临床医生没有正确的处理异常检查结果。财政资源应用于增加筛查参与率和确保适当和及时的管理，而不是对参加筛查的妇女进行额外的检测。

总结：Rebecca Perkins和Debbie Saslow

Drs.Austin, Zhao和Massad一致认为，基于HPV的筛查优于单纯的细胞学筛查。HPV检测比细胞学检测更敏感，而且需要较少的筛查试验就能提供更好的癌症保护。然而，仍有约1/3美国妇女仅用单独细胞学筛查，这可能是由于经济原因。然而，事实仍然是，当应用我们用来判断筛查测试的指标时，HPV检测比单独细胞学检测更好。

那么，细胞学检查是否应该简单地被HPV检测所取代，还是应该同时使用这两种检测方法来进行筛查? Austin and Zhao医生认为，细胞学在检测宫颈癌方面发挥着重要作用，尤其是常见癌症，以及在少见情况下可能检测出HPV阴性的宫颈癌。Massad医生认为，HPV检查可以检测出绝大多数的癌前病变和宫颈癌，联合检测增加检测的敏感性，不足以证明在所有女性中同时进行这两种检测所需的医疗成本和患者负担是合理的。此外，他解释说，随着年轻女性在接触HPV之前接种疫苗进入筛查人群，以及老年女性反复接受HPV筛查，癌前病变发病率将大幅下降。这又将联合筛查的优势进一步减低。

那么，预防宫颈癌最好的筛查方案是什么? Austin，Zhao和Massad医生一致认为，与单纯细胞学相比，包含HPV的筛查（联合检测和/或HPV为主导的筛查）可提高宫颈癌和癌前病变的检测。应做出努力使美国和世界上所有的妇女能够获得负担得起的基于HPV的筛查。

专家简介

李娟

李娟，副主任医师，济南市妇幼保健院病理科主任，山东大学妇产专业硕士，肿瘤病理学在读博士。从事妇产科工作九年，妇产科病理诊断十年，曾在美国匹兹堡大学病理学系进修学习。主要亚专科方向为女性生殖系统疾病和宫颈细胞学的病理诊断。现任中国阴道镜-病理分会（CSCCP）委员，中国妇幼保健协会病理专业委员会委员，山东省抗癌协会肿瘤病理分会委员，山东省医师协会病理科医师分会委员。

翻译：罗甜

审阅：李娟 济南市妇幼保健院

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