专家采访 | 谢幸教授：卵巢癌治疗重大新突破——基因诊断及PARP抑制剂治疗

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日前由中华医学会妇科肿瘤分会青年委员巡讲、中国抗癌协会妇科肿瘤分会、中国医疗保健国际交流促进会妇产科分会青年副主委巡讲、2019年黑龙江省医学会妇科肿瘤学分会及黑龙江省抗癌协会妇科肿瘤分会年会在哈尔滨召开。本次会议中邀请到了中华医学会妇科肿瘤分会主任委员谢幸教授、中国抗癌协会妇科肿瘤专委会主任委员周琦教授，以及中国医疗保健国际交流促进会妇产科分会主任委员陈春玲教授等国内知名专家学者，在会议中讲解了我国妇科肿瘤领域的最新进展、妇科肿瘤的规范化治疗、靶向治疗、免疫治疗、以及目前争论热点最多的SGO在子宫颈癌治疗方面，围绕子宫颈癌的手术和微创治疗进行的研讨，阐明了微创手术的优势以及手术的适应症。中国妇产科网有幸对谢幸教授进行了专访。

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卵巢癌治疗的现状

谢教授分析到我国早发性卵巢功能的发病率和其他国家没有太显著的差别，其发病率虽然不是特别高，但是随着年龄的增长发病率逐渐升高，以愈接近40岁者较为显著。其中有接近一半的患者找不出任何的原因，临床上称之为特发性或者叫原发性卵巢功能不全，另外的部分患者可能存在自身免疫性因素或其他生活相关因素，也考虑与原发性卵巢功能不全有关。但是约30%～40%的患者的发生原因还是与一些医源性的治疗有关，特别是一些肿瘤的放疗和化疗，还有一些女性生殖系统的手术过程中误伤了卵巢组织，可能会导致永久性的双侧卵巢功能的衰退造成早发性卵巢功能不全。

PARP抑制剂临床应用注意事项

铂敏感复发卵巢癌患者应用PARP抑制剂的适应证·：第一， PARP抑制剂对BRCA基因突变的病人效果明显，谢幸教授认为，如果是 铂敏感复发的卵巢癌，经过基因检测是BRCA基因突变，如果患者经济条件允许的话，我们应该强烈地推荐她使用。第二，根据现在的临床数据，尤其是来自尼拉帕利的NORA试验，他的结果认为如果同源重组有缺陷的病人，她的生存获益也是非常明显的。但是我国关于同源重组的基因检测在临床上还没有一个比较可靠的检测方法，所以基因检测就会有一些问题。第三，就是对所有的铂敏感复发的高级别的浆液性腺癌，国际、国内的数据都认为在复发性卵巢癌治疗以后应该有这个选择。但是必须强调一点，虽然患者是 铂敏感复发，但病人没有BRCA基因突变，甚至也没有同源重组缺陷，根据现有三个临床实验结果来看，患者生存获益不太明显。必须要和病人说清楚性价比的问题，就是在经济上付出很大的代价，患者的生存获益相对来讲比较小。

关于卵巢癌一线化疗以后的药物推荐，根据SOLO-1发表的结果，2019年NCCN指南做了推荐，药物只限于奥拉帕利，适用的患者一定是BRCA基因突变的病人,而且最好是三期以上的高级别浆液性腺癌的患者。因为二期的患者本来预后就比较好，是否需要应用PARP抑制剂需要酌情考虑。三期以上的卵巢癌患者应用PARP抑制剂的愈后会比没用得好很多。

和传统的化疗药物相比PARP抑制剂的毒副反应要轻得多。主要是体现在血液系统、消化系统，还有其他类似高血压等，脱发情况少见。患者可以在家里服用，不需要住院。大部分病人对PARP抑制剂耐受性非常好，都能够长期地服用。但是病人仍需要定期复查，如果发现问题及时对症处理，并通过药物减量、暂停服用等方法使患者能够长期依从。因为药物没有纳入医保，所以治疗的经济负担很重，一定要和病人和家属充分交代经济方面的问题。

基因检测在妇科肿瘤诊治当中应用

美国NCCN指南写得很清楚，所有的恶性肿瘤病人在确诊之后，都要请遗传学的医生会诊。但是我们国家卫健委还没有设立临床遗传学专科医生。国内还是妇科肿瘤医生同时兼职遗传学医生。尽管如此，遗传咨询仍然很重要，通过遗传咨询，我们可以获得很多重要信息，比如家族史，家族中其他人患恶性肿瘤的信息，在家族信息的基础上，我们会给患者提供建议，其中有一个重要的建议，就是BRCA基因检测。如果患者做了BRCA基因检测，我们就知道她的BRCA基因状态，对疾病今后的诊断、治疗都是很有价值的。

在预后方面，BRCA基因突变的病人，预后相对地比较好，如果复发基本上都是铂敏感的复发。在治疗方面，BRCA基因突变的复发病人大部分都是铂敏感，我们尽可能选择含铂的化疗方案，复发以后我们可以使用PARP抑制剂，到目前为止这类人群是生存获益最大的，从这两个角度来讲，我们应该建议每一个非粘液性上皮癌患者做BRCA基因检测。

目前基因检测比例最高的是浆液性癌、子宫内膜样癌，透明细胞癌等也有一定的比例。所以除了粘液性癌之外，其他上皮癌我们都推荐BRCA基因检测。如果病人基因检测阳性，第二步就应该检测她的一级亲属，包括她的母亲，她的女儿，她的同胞姐妹。如果她的一级亲属当中有BRCA基因突变的携带者，我们便可以推荐她的亲属进行有效的预防，可以通过一个降低卵巢癌风险的输卵管切除术，来预防这些人以后卵巢癌的发生。如果她们是BRCA-1基因突变，我们建议其在四十岁之前完成预防手术，如果是BRCA-2基因突变，我们建议在四十五岁以前完成。为什么选择这两个时间点呢？因为这两个时间点以后发生输卵管卵巢癌的风险就明显地增加了。预防手术还有个更大的好处，就是可以有效预防乳腺癌的发生，可以使乳腺癌的发生率降低50％，这是非常好的预防效果。但是手术不能预防原发性腹膜癌，这一点需要跟病人交代清楚。所以说，BRCA基因检测对患者家属的益处非常，现在认为预防卵巢癌最有效的就是这个手术。

男性要不要检测呢？这确实是有争议的话题。BRCA基因突变除了与乳腺癌、卵巢癌相关外，还与男性的一些肿瘤相关。比如胰腺癌，到目前为止胰腺癌是所有肿瘤中预后最差的，还有男性的前列腺癌，这些都与BRCA基因突变有密切关系。为什么说对男性基因检测有争议呢，因为到目前为止除了预防性的切除输卵管、卵巢和预防性的切除乳腺之外，我们还没有非常好的措施来预防其他那些癌症的发生。所以如果基因检测结果出来，对男性会造成很大的心理压力，我们又拿不出很好的预防措施。我们不能做预防性的前列腺切除术，更不能做预防性的胰腺切除术，因为胰腺是正常人体不可缺少的重要脏器。现在对是否建议男性做BRCA基因检测仍有争议，所以我不建议做，因为做了以后，除了制造恐慌以外，真的没什么好的办法。目前基因检测公司很多，但是检测质量良莠不齐，需要仔细选择真正能提供高质量基因检测服务的公司，因为这个BRCA基因不是一般的基因，它是要进行二代测序。二代测序最大的特点是，它不是个简单的DNA序列问题，它是需要通过生物信息学专家进行生物信息学分析以后，才能告诉我们这种突变是否有临床意义，所以需要合格的检测公司，不仅是能够检测出来有没有突变，还能够有效地来分析这种突变的临床意义。而据谢幸教授自己的临床经验，可能真正合格的公司并不多，所以要给病人介绍一些比较好的公司。

子宫内膜癌与宫颈癌基因检测

与子宫内膜癌相关的主要是林奇综合征。子宫内膜癌和非息肉性的结肠癌，它们的发生有明确的关联，这个关联我们就把它叫做林奇综合症，这一类肿瘤最大的基因特征就是错位修复基因发生异常，在理论上我们应该可以做，但同样也是基因检测问题。第一到目前为止我们没有非常明确的指定，到底有多少基因参与了林奇综合症发生。第二个有一些基因也涉及到二代测序，有一些基因可能涉及的简单一点的测序，现在世界上没有非常好的有效检测这些基因的方法，然后来认定你就是林奇综合征。所以关于子宫内膜癌的基因检测正在走进临床，但是能还有一些工作要做。我们可以向推广BRCA基因这样真正地在临床上进行推荐的，可能就是林奇综合症的基因检测，这方面的工作还需要等待一些关键技术的突破。

宫颈癌的发生则主要与HPV感染相关，当然也有一些研究认为， 它有遗传背景，也就是遗传易感性。有些病人遗传特殊位点突变，或者带有这种遗传易感基因，这些病人特别容易感染HPV或者感染以后特别容易发展为持续感染，甚至发生持续感染以后特别容易发生癌变。我们知道HPV感染是一个常见的事件，10％左右的人横断面有阳性，一个人一生当中有80％的感染风险，但是最终发生宫颈癌的却是个偶发事件，只有12-15/10万，这中间肯定有许多病毒感染以外的其他因素的参与，其中就包括患者的免疫功能和遗传易感性。国内的马丁院士关于这方面的研究在国际期刊上发了非常好的文章，他们找到了与宫颈癌发病存在特殊关系的一些遗传位点，这些遗传因素可能会对宫颈癌发病产生一些影响。所以现在对于宫颈癌来讲，首先是感染性疾病，其次在感染性 疾病的基础上，可能存在HPV遗传易感人群或者宫颈癌的遗传好发人群。但是它和卵巢癌的情况还是有点不一样，它的关联度会低一些。

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