佳文分享 | 高级别宫颈上皮内瘤变初始治疗后HPV持续阳性的诊治进展

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宫颈上皮内瘤变（ Cervical intraepithelial neoplastic， CIN）与宫颈浸润癌密切相关，是宫颈癌癌前期病变的统称。持续性高危人乳头瘤病毒（HR-HPV）感染与高度宫颈上皮内瘤变（CIN）2/3期关系密切，是促进CIN 2-3进展为宫颈浸润性癌的重要因素^[1,2]。美国阴道镜和宫颈病理学会（ASCCP）建议组织学诊断为CIN2-3的妇女接受消融或切除治疗^[3]，但部分患者治疗后仍存在HPV持续感染^[4-6]。目前关于持续感染的定义尚无文献总结。本文旨在综述高级别宫颈上内瘤变治疗后HPV持续感染的发生率、因素、处理和预后。

CIN2-3治疗后HPV持续性感染的定义与发生率

1.HPV持续性感染的定义

目前，尚无相关文献总结CIN治疗后HPV持续性感染的定义。Rositch等[7]定义宫颈癌治疗后事件性HPV感染为CIN治疗后存在HPV感染，与CIN治疗前或治疗时分型不同。由此，Hoffman等[8]提出CIN治疗后持续性HPV感染是指在治疗前、治疗时出现HPV感染直到治疗后仍然存在，并分3种类型：

（1）综合性持续性HPV感染：在连续测量的两个时间点存在任何类型组合的HPV感染；

（2）持续性HR-HPV感染：在连续测量的两个时间点存在HR-HPV感染；

（3）特定分型的持续性HPV感染：在连续测量的两个时间点存在相同分型的HPV感染，两个时间点可以是基线HPV检测与治疗后首次随访HPV检测的时间。Gosvig等[9]则定义为治疗前后均存在同一分型的HPV感染。

2.持续性HPV感染发生率

Hoffman等[8]综合分析多个研究发现CIN治疗后持续性HPV感染率中位数随着随访时间增加而降低，随访3个月时为27％，6个月时21％，12个月时 15％，24个月时10％。

然而，HR-HPV治疗后感染率的中位数则随着随访时间增长而升高，随访6个月时为22％，12个月时31％，24个月时32％。治疗后持续性HPV感染率在不同年龄组也有所不同，平均年龄30-34岁组在随访6个月时持续性HR-HPV感染率为32%，24个月时6%，>35岁年龄组分别为10%和2%；对于所有分型的HPV来说，平均年龄30-34岁组随访6个月时持续性感染率为24%，24个月时10%，>35岁年龄组分别为28%和57%。

Hoffman等[8]还提出持续性HPV感染率与检测方法、持续性感染的定义和治疗方法相关。治疗后用HC2检测HPV的持续性感染率比PCR较高（HC2和PCR的中位数估计：3个月时42 %VS 25％；6个月时 34 VS 20%；12个月时 31 VS 13%；24个月时25 VS 6%）。特定分型的持续性HR-HPV感染发生率在随访3个月时18％，6个月时 18％，24个月时 57％；非特定分型的持续性HR-HPV感染发生率随访10个月时为20%-50％（中位数估计：3个月时 31％，6个月时 27％，12个月时 31％，24个月时25％）；特定分型的持续性HPV感染发生率，随访15个月时为0-50％（中位数估计：3个月时 18％，6个月时 20％，12个月时 12％，24个月4％）；非特定分型的持续性HPV感染发生率随访3个月时为26％，6个月时为57％，12个月时为37％。冷刀锥切和LEEP术在治疗后12个月内HPV清除方面优于冷冻治疗。冷冻治疗后HPV持续感染率的中位数在随访第3、6、12和24个月时分别为48%、35%、16%和18％；LEEP术后分别为28%、21%、21%和9％；冷刀锥切术后分别为20％、6％、4％和2％。

CIN2-3治疗后HPV持续感染的因素

CIN2-3治疗后HPV持续感染的影响因素尚无统一意见。Park等[10]回顾性分析236例CIN治疗后患者发现当患者治疗前HR-HPV负荷量≥100RLU / PC（RLU / PC即相对光单位与阳性对照的比值，用于衡量病毒负荷量）时，治疗后HR-HPV持续感染率/组织学异常复发率较高(P=0.040,OR=5.748,95% CI=1.082–30.526)，与患者年龄、产次、绝经状态、锥切方法、腺体累及、切缘状态和CIN的严重程度无明显相关。Song等[11]分析切缘阴性CIN患者的临床数据发现治疗前病毒负荷量> 500RLU/PC是CIN治疗后HPV持续感染的唯一独立的风险因素。刘哲颖等[12]认为治疗前病毒负荷量> 500RLU/PC可能增加治疗后HPV持续感染率及复发率。

Nam等[13]分析切缘阴性CIN患者的临床数据发现治疗前HPV-16感染与治疗后HR-HPV持续感染相关。Kudoh等[14]分析129例CIN患者锥切前后的HPV分型，发现各类型患者锥切后相同类型的HPV感染率大致相同，认为HPV类型可能不影响锥切术后相同类型HPV的持续感染。Baser等[15]则提出患者年龄和锥切深度是CIN治疗后HPV持续感染独立的重要影响因素，当患者≤30岁或锥切深度<15mm，锥切术后HPV持续感染率升高（HR=19.02，95%CI [1.86–194.3],P=0.13；HR=12.2，95%CI [3.36–44.2], P<0.0001）。

陈桂萍等[16]搜集224例行宫颈冷刀锥切术或环形电切除术的高级别CIN患者，比较31例切缘阳性与193例切缘阴性患者的临床资料特征，发现两组患者术后HPV感染状态有统计学差异（14/31vs 47/193，P=0.016），这提示高级别CIN治疗后持续性HPV阳性可能与切缘阳性及病变残留相关。

CIN2-3治疗后HPV持续感染的处理

高级别复发和病灶残存的发生率约5%～25%[5,17]，为尽早发现，ASCCP[3]建议CIN 2、CIN 3和CIN 2-3的患者在治疗后第12、24个月做宫颈细胞学和HPV的联合检测。如联合检测均为阴性, 建议每3年做一次联合检测；如有其中一项异常，建议阴道镜下颈管内取样检测；如所有检查均为阴性，常规筛查至少20年，如有必要延长至65岁；仅基于HPV阳性的重复治疗或子宫切除术不可取。诊断性切除术后切缘或术后颈管取样确认为CIN 2、CIN 3和CIN 2-3，建议治疗后4-6个月进行宫颈细胞学及颈管搔刮检查；可行重复治疗；如组织学诊断为复发性或持续性CIN2、 CIN 3和CIN 2-3可行子宫切除术。

对于高级别CIN治疗后单纯性持续性HPV阳性，ASCCP不推荐重复治疗或子宫切除术，多随访监控是否有残留或复发病变。HPV检测目前被认为是预测残留或复发病灶较敏感的指标，与单独使用细胞学检测相比[18-20]。2015年ASCCP指南甚至提出如初次HPV检测结果阴性，每隔3年一次HPV检测与每隔5年一次联合检测同样有效[20]，但未提到高级别CIN治疗后的随访策略。同时越来越多的检测算法联合HPV检测用于临床，但在某些方面意见尚不统一[19]。

CIN2-3治疗后HPV持续感染对预后的意义

HPV持续感染是子宫颈癌前病变及子宫颈癌发病的关键因素，但高级别癌前病变治疗后HPV感染状态的意义及作用仍不十分明确。李宁等[21]纳入238例行子宫颈锥切术治疗的 HSIL患者进行前瞻性观察分析，于第6、12、18个月进行妇科检查、细胞学检查和HPV分型检测，分析发现HPV 多重感染（HR=8.6，95%CI[1.8~41.7]，P=0.008）和同一HPV 亚型持续感染（HR=5.1，95%CI[1.0~24.8]，P=0.042） 是病变复发的独立危险因素。Strander 等[22]于2007年提出 CIN术后2年内同一HPV亚型持续感染者远期复发风险明显升高。De Vuyst等[23]回顾性分析HSIL术后复发者有77.5%的患者为持续性HR-HPV感染。目前有关术后HPV多重感染与CIN复发相关性的报道较少。

综上所述，高级别宫颈上皮内瘤变治疗后持续性HPV感染的定义尚不统一，因此其感染率在不同条件下也各不相同，但同一类型的HPV感染，尤其是HR-HPV，高级别CIN治疗后易复发。治疗后持续性HPV感染的影响因素也不十分明确，无法准确评估，因此治疗后随访必不可少。ASCCP不推荐单纯性HPV感染重复治疗或切除子宫。HPV多重感染和同一HPV亚型持续感染者易复发。

参考文献（略）

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